脑卒中抗血小板治疗的选择

1我国脑卒中死亡率短暂下降后重新呈上升趋势11985-2009年中国城乡居民脑卒中死亡率中华流行病学杂志2011年9月第32卷第9期近50年来脑卒中风险控制趋势JAMA.2006:2939-2946近50年来随着危险因素控制的推广，脑卒中10年风险逐渐降低，但终身（Lifetime）风险并未降低，提示脑卒中预防应长期化n=9152，Framingham及其子代研究人群3新指南对不同人群抗栓治疗进行了全面阐述3美国胸科医师学会(ACCP)于2012年2月7日公布了第9版抗栓治疗和血栓形成预防临床实践指南，该版指南提供了主要临床领域的危险分层和推荐，包括抗凝治疗循证管理、非手术患者预防静脉血栓栓塞（VTE）、非整形外科的手术患者预防VTE、整形外科手术患者预防VTE、抗栓治疗围术期管理、深静脉血栓（DVT）的诊断、VTE疾病的抗栓治疗、肝素诱发的血小板减少症防治、房颤抗栓治疗、瓣膜病的抗栓和溶栓治疗、缺血性卒中的抗栓和溶栓治疗、心血管疾病的一级和二级预防、外周动脉疾病的抗栓治疗、VTE/血栓形成倾向/抗栓治疗与妊娠、新生儿和儿童的抗栓治疗等方面。Chest2012;141;e152S-e184S4ACCP9对卒中急性期抗血小板治疗只推荐阿司匹林4对于急性缺血性卒中或TIA患者，推荐早期(48h内)服用阿司匹林160~325mg优于不用阿司匹林（证据级别1A）CHEST2012;141(2)(Suppl):e601S-e636S5新指南推荐阿司匹林作为卒中长期防治的抗血小板药物5对于有缺血性卒中或TIA史的患者，推荐长期使用阿司匹林75-100mg/d（证据级别1A）CHEST2012;141(2)(Suppl):e637S–e668S62012英国皇家医师学会发表卒中新指南62012年9月，英国皇家医师学会发表了《卒中国家临床指南》第四版RoyalCollegeofPhysicians2012指南推荐阿司匹林用于缺血性脑卒中、深静脉血栓和肺栓塞患者Thisguidelinecoversthemanagementinadults(ieover16years)of:strokeandtransientischaemicattack(TIA)–acutediagnosisandtreatments–rehabilitation,allaspects–long-termcareandsupport–secondaryprevention–preventionofcomplications–organisationofstrokeservicessubarachnoidhaemorrhage(SAH)–immediatemanagementrequiredbyphysiciansatanadmittinghospital.Itdoesnotcoversurgicalorneuro-radiologicalinterventions.Theguidelinedoesnotcover:primarypreventionofstroke(otherguidelinesconcerningpreventionofvasculardiseaseshouldbeused)本指南涵盖的成人卒中管理内容包括：卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）蛛网膜下腔出血（SAH）未涵盖的内容：卒中一级预防本指南的目的是提高卒中患者的护理质量7新指南推荐TIA患者及早使用阿司匹林7RoyalCollegeofPhysicians2012对于初诊TIA的患者无论其卒中风险高低都应立即使用阿司匹林300mg；确诊TIA患者亦应使用对于已确诊TIA的患者，应迅速接受阿司匹林或氯吡格雷（起始剂量分别为300mg和75mg）及他汀治疗《卒中国家临床指南》8新指南推荐缺血性卒中患者在急性期即开始并长期使用阿司匹林8缺血性卒中急性期患者应立即使用阿司匹林300mg；对于急性缺血性卒中患者且具有抗凝禁忌的应使用阿司匹林300mg代替《卒中国家临床指南》所有急性卒中患者，若脑成像排除了原发性脑出血，应尽早（确保24小时内）使用抗血小板药物，之后使用阿司匹林300mg持续2周,并在此期间启动长期抗栓治疗RoyalCollegeofPhysicians20129我国卒中负担沉重EuropeanHeartJournal(2012)33,213–220Stroke.2008;39:1668-1674Stroke.2011;42:3651-3654•我国至少有700万卒中病人患病数高•我国每年卒中死亡数约160万死亡率高•卒中复发率约为11.2%复发率高•我国卒中每年医疗支出约400亿医疗费用高•以每年8.7%的速度增长增长速度快四高一快10抗栓治疗是脑梗死急性期的关键措施之一溶栓、抗栓早期血管再通恢复缺血脑组织的灌注改善脑循环Stroke.2007;38:1655-1711中华神经科杂志2010年2月第43卷第2期11BMJ2000:320:692-696阿司匹林是脑梗死急性期有效治疗手段之一12CAST(ChineseAcuteStrokeTrial)CollaborativeGroup,Lancet1997;349;1641-4914%阿司匹林对照P=0.043.3%3.9%卒中早期死亡率降低14％阿司匹林降低卒中早期死亡率中国413家医院、21106例患者参加，发病后48小时内开始服用阿司匹林（160mg/d），并维持至少4周13012345678910阿司匹林显著降低急性期死亡率及梗死复发率Stroke,2000;31:1240-1249CAST中国急性脑梗死研究：21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/dvsPlac.×4WsIST国际脑梗死研究：19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/dvsPlac.×14days复发缺血性卒中非未来卒中性死亡全因死亡未来卒中或死亡获益/10007SD14SD25SD29SD32P0.0000010.050.050.001患者百分比％阿司匹林对照IST/CAST荟萃分析14卒中指南推荐用于卒中急性期的抗血小板药物目前仅有阿司匹林2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南确诊缺血性卒中后，应尽早给予足量阿司匹林（150~300mg/d）经2周急性期治疗后改为预防剂量50~150mg/d，终身服用指南推荐的卒中急性期抗血小板治疗目前仅有阿司匹林15氯吡格雷预防卒中复发不优于阿司匹林联合氯吡格雷预防卒中复发并不优于单用阿司匹林高危患者联用氯吡格雷主要终点无获益阿司匹林作为脑卒中/TIA患者二级预防用药时，可显著降低脑卒中风险达西洛他唑降低卒中复发与阿司匹林相比无明显差异单用双嘧达莫降低卒中复发疗效不优于阿司匹林最新抗血小板药卒中二级预防疗效未发现优于阿司匹林阿司匹林是迄今为止卒中长期抗栓治疗获益无法撼动的根基Lancet1996;348:1329–39NEnglJMed2012;367:817-25.NEnglJMed2006;354:1706-17.ArchInternMed.1999;159:1248-1253LancetNeurol2008;7:494–99JournaloftheNeurologicalSciences143（1996）1-13Lancet2011;377:2013–2216SPS3研究结果不支持阿司匹林联合氯吡格雷用于皮质下小卒中的治疗研究结果显示，对于进行抗血小板干预的患者，较单用阿司匹林组，阿司匹林联合氯比格雷组降低卒中复发疗效不显著，且增加严重出血风险。发生率%所有严重出血单用阿司匹林阿司匹林联合氯吡格雷所有卒中单用阿司匹林阿司匹林联合氯吡格雷NEnglJMed2012;367:817-25P＜0.001P=0.4817阿司匹林是预防卒中复发抗血小板治疗的金标准Lancet.2011Jun11;377(9782):2013-22依从性好药物经济学疗效显著BMJ2003;327;1264CircCardiovascQualOutcomes2011;4;260-262;18阿司匹林是2010AHA/ASA卒中/TIA指南IA级推荐的抗血小板药物指南进一步明确：阿司匹林在预防卒中复发治疗中的基石地位Stroke2011;42;227-27619反思阿司匹林防治卒中——缘何其在急性期、长期防治中的基石地位无法撼动？20追本溯源：阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程，而非某一阶段高血压糖尿病血脂异常吸烟肥胖早发冠心病家族史50岁以上•心肌梗死•卒中•心血管死亡阿司匹林•抑制血小板激活•抑制血管炎症因子•抗氧化应激•保护血管内皮功能•促进NO释放•抑制平滑肌细胞增殖•逆转血管重构•减少斑块面积•稳定斑块•减少心血管事件21阿司匹林有效抑制血管炎症因子Circulation2002,106:1282-1287:n=5•评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠血管炎症作用•2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林（30mg/L)治疗*P0.001n=5抑制（百分比）sICAM-1MCP-1TNF-αIL-12p40安慰剂阿司匹林100500﹡﹡﹡﹡22阿司匹林有效抑制血管平滑肌细胞增殖Circulation2000,102:2124-2130水杨酸盐有效抑制血管平滑肌细胞增殖，且随着剂量增加抑制作用增强10%FCS:10%胎牛血清培养基第4天，洗涤细胞，将培养基更换为不含水杨酸的生长培养基•采用体外试验评估水杨酸盐对血管平滑肌细胞增殖的作用去除水杨酸盐后，血管平滑肌细胞重新以对照组相当的速度增殖100080604020024681010080604020024681001210%FCS5mMSalWashn=310%FCS0.1mMSal1mMSal5mMSal细胞数（×103）细胞数（×103）n=3﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡﹡P＜0.01﹡P＜0.0123阿司匹林有效延缓血管重构ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–168•评估长期服用阿司匹林对高果糖餐大鼠(FFR)肾颈动脉血管重构的作用。（果糖餐大鼠(FFR)为代谢综合症试验模型）•大鼠随机分为4组，每组8只。其中对照组大鼠随意饮用食物和水；对照+阿司匹林组大鼠于试验最后6周在饮用水中加入每天10mg/kg的阿司匹林；FFR组大鼠饮用10%果糖溶液12周；FFR+阿司匹林组大鼠饮用10%果糖溶液12周，同时于试验最后6周在饮用水中加入阿司匹林L/Mratio:为管腔内径/中膜厚度的比值，用于衡量颈动脉血管重构的指标左侧颈总动脉管腔内径/中膜厚度的比值对照组对照+阿司匹林组FFR组FFR+阿司匹林组•与对照组相比，FFR组颈动脉L/M比值发生显著变化•FFR+阿司匹林组L/M比值与对照组相似，表明阿司匹林可有效延缓颈动脉血管重构3020100P＜0.05P＜0.0524阿司匹林减少动脉粥样硬化斑块面积Circulation2002,106:1282-1287•评估阿司匹林对LDL受体缺陷小鼠斑块组成、动脉粥样硬化形成的作用•2周适应期后，整个研究期间均给予小鼠高脂肪饮食。同时，将小鼠随机分为两组（每组14只），随机接受安慰剂或阿司匹林30mg/L)治疗*P=0.001n=9n=9主动脉病变区域（%）20100安慰剂阿司匹林﹡25阿司匹林稳定动脉粥样硬化斑块Circulation2002,106:1282-1287:n=10n=10巨噬细胞*P0.05平滑肌细胞胶原含量57%77%23%*稳定斑块：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少使用阿司匹林治疗后，斑块组成发生显著变化：胶原含量和平滑肌细胞增加，巨噬细胞减少巨噬细胞（病变面积%）4030201007.55.02.50.07550250平滑肌细胞（病变面积%）胶原（病变面积%）﹡﹡﹡安慰剂阿司匹林26拜阿司匹灵精确肠溶，不良反应率低中国