曼尼希反应――胺甲基化反应

第十九章杂环化合物exit第一节杂环化合物的简解和命名第二节含一个杂原子的五元杂环体系第三节含两个杂原子的五元杂环体系第四节含一个杂原子的六元杂环体系第五节含两个和三个氮原子的六元杂环体系第六节含一个杂原子的五元杂环苯并体系第七节含一个杂原子的六元杂环苯并环系第八节嘧啶和咪唑的并环体系--嘌呤环系本章提纲第一节杂环化合物的简解和命名一杂环化合物简解二五元杂环化合物的命名三唑的命名四六元杂环化合物的命名一杂环化合物的简介1脂杂环没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。三元杂环四元杂环五元杂环七元杂环(氮杂环丙烷)(β-丙内酯)(β-丙内酰胺)(顺丁烯二酸酐)(氧杂)(1H-氮杂)OHN(环氧乙烷)OONHOOOOONH在环上含有杂原子（非碳原子）的有机物称为杂环化合物。2芳杂环具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环苯并杂环杂环并杂环五元杂环六元杂环呋喃噻吩吡咯噁唑噻唑咪唑吡唑吡啶嘧啶吡喃(无芳香性)吲哚喹啉异喹啉嘌呤OSNHNONSNNHNNHNNNONHNNNNNHN二五元杂环化合物的命名五元杂环五元杂环苯并体系O1234567S1234567NH1234567呋喃(furan)噻吩(thiophene)吡咯(pyrrole)苯并呋喃(benzofuran)苯并噻吩(benzothiophene)苯并吡咯吲哚(indole)O1234αβ5S1234αβ55NH1234αβ三唑的命名含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂原子是氮，则该杂环化合物称为唑。命名时的编号原则是：1）让杂原子的位号尽可能小；2）当两个杂原子不相同时，编号的次序是：价数小的在前，大的在后；3）价数相等时，原子序数小的在前，大的在后。OSN2价3价原子序数小原子序数大O、S、N的次序如左：12345NO12345NSNNH12345异噻唑(isothiazole)吡唑(pyrazole)异噁唑(isoxazole)1,2-唑NO12345NS12345NNH12345噁唑(oxazole)噻唑(thiazole)咪唑(inidazole)1,3-唑四六元杂环化合物的命名Nαβ123456γOαβ123456γ123456OO123456OONN123456123456NN123456NN六元杂环吡啶(pyridine)吡喃(pyran)γ-吡喃酮(γ-pyrone)α-吡喃酮(α-pyrone)哒嗪(pyridazine)嘧啶(pyrimidine)吡嗪(pyrazine)N12345678N1234567812345678OOONNNHN123456789杂环并杂环喹啉(quinoline)异喹啉(isoquinoline)苯并吡喃(benzopyran)苯并--吡喃酮(benzo--pyrone)嘌呤(purine)六元杂环苯并环系一呋喃、噻吩、吡咯的结构二呋喃、噻吩、吡咯的制备三呋喃、噻吩、吡咯的反应第二节含有一个杂原子的五元杂环体系吡咯的结构孤电子对在p轨道上。吡咯结构：吡咯N是sp2杂化，孤电子对参与共轭。反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上相当有一个邻对位定位基。NNH共轭效应是给电子的。诱导效应是吸电子的。一呋喃、噻吩、吡咯的结构呋喃、噻吩的结构请同学自己分析。二呋喃、噻吩、吡咯的制备1.工业制备（略）2.实验室制备(1)帕尔-诺尔(Paal,C.-Knorr,L.)合成法OOBu-tt-BuOHOBu-tt-BuH2SO4-H2O,HAcTsOH,甲苯,△SBu-tt-BuP2S5,170℃(1)NH2R(2)NH3(NH4)2CO3,100℃(~40%)Bu-tt-BuOHOHOBu-tt-Bu-H2OBu-tt-BuNHOHHOOBu-tt-BuHONH2NHBu-tt-Bu-2H2O三种化合物的相互转化(有氧化铝存在的情况下)（2）诺尔合成法ROEtOOCROEtOOCNOHROEtOOCNH2ROCOOEtROEtOOCNH2NHCOOEtRREtOOCHNO2Zn-HOAc+氨基酮酸酯ONHSH2ONH3H2SNH3H2OH2S1.呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应2.呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应3.呋喃、噻吩、吡咯的加成反应三呋喃、噻吩、吡咯的反应1.呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应分子接受一个质子的反应称为质子化反应.（1）呋喃、噻吩、吡咯在酸的作用下可质子化；（2）质子化反应主要发生在C-2上；NHHHNHNHHHNHHH+H+H+α-C质子化β-C质子化N-质子化（3）由于-C的质子化反应，吡咯在强酸作用下会因聚合而被破坏；（4）在稀的酸性水溶液中，呋喃的质子化在氧上发生并导致水解开环。OOHHOOHOH2OHOHOOH2SO4-H2OHOAc,△90%H2O-H+2.呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应*1亲电取代反应的活性顺序为：吸电子诱导：O(3.5)N(3.0)S(2.6)给电子共轭：NOS综合：N贡献电子最多，O其次，S最少ONHSNHEHNHEHNHEHEHEHEH①电子密度②σ-络合物八隅体结构最稳定无最稳定结构（1）概述*2取代反应主要发生在α-C上；*3吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试剂时需要注意；*4噻吩、吡咯的芳香性较强，所以易取代而不易加成；呋喃的芳香性较弱，虽然也能与大多数亲电试剂发生亲电取代，但在强亲核试剂存在下，能发生亲核加成。离域能：噻吩：121.3kJ·mol-1吡咯：87.8kJ·mol-1呋喃：66.9kJ·mol-1*5杂原子和取代基的定位效应A杂原子的定位效应：B取代基的定位效应：第一取代基进入到杂原子的α-位。3位上有取代基时，呋喃、吡咯、噻吩的定位效应一致。ZG(o,p)ZG(m)2位上有取代基时，吡咯、噻吩的定位效应一致，情况如下：2-取代呋喃在强亲电试剂的作用下易发生2,5-加成反应：ZG(o,p)(主)(次)ZG(m)(主)(次)OG(o,p,m)（2）呋喃、噻吩、吡咯的硝化反应呋喃,噻吩和吡咯易氧化,一般不用硝酸直接硝化;通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。反应在低温下进行。CH3COCCH3+HNO3OOCH3CONO2+CH3COOHOSAcONO2OoCAc2O/AcOHSNO2SNO2+NHAcONO2OoCAc2O/AcOHNHNO2NHNO2+60%10%51%13%呋喃比较特殊,先生成稳定的或不稳定的2,5加成产物,然后加热或用吡啶除去乙酸,得到硝化产物。ONHNO2OOHNO2HNO2HAcOAcONO2-5--30oC+Pyridine（3）呋喃、噻吩、吡咯的磺化反应吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三氧化硫的加合化合物。噻吩比较稳定，既可以直接磺化（产率稍低），也可以用温和的磺化试剂磺化。N+SO3CH2Cl2室温NSO3(固体，含量90%)O+NSO3ClCH2CH2Clr.t.3daysOSO3-NHOSO3--O3SNHNHS+NSO3ClCH2CH2Clr.t.SSO3-Ba(OH)22Ba2+NH+NSO3100oCNHSO3-NHHClNHSO3H（4）呋喃、噻吩、吡咯的卤化反应反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代(Cl,Br)产物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。OOOClClClCl2-40℃+OBrOOBr2,0℃稀释(86%)SSBrSIBr2AcOHI2,HgOC6H6,0℃(78%)碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代Br2,0℃NHNHClNHBrBrBrBrEtOHSOCl2(1mol)Et2O,0℃(80%)（5）呋喃、噻吩、吡咯的傅氏酰基化反应(60%)NH+Ac2O150-200℃NHCCH3O(70%)NHNa或NaOH(浓)PhCClNNa+ONCOPhSAc2O与AlCl3的混合体系SCCH3OEg1Eg4Eg3Eg2OBF3+Ac2OOCCH3O(75%-92%)NHENHEsp2杂化sp3杂化碳上酰化，正电荷处在离域范围内，较稳定。氮上酰化，正电荷不处在离域范围内。NHOO+H2SO4+S墨绿色呋喃、噻吩的酰化反应在-C上发生，而吡咯的酰化反应（不用催化剂）既能在-C上发生，又能在N上发生。在-C上发生比在N上发生容易。（6）呋喃、噻吩、吡咯的傅氏烷基化反应0℃SCH2ClS+CH2O+HClZnCl2总体看，在合成上无实用价值。*1*2OH3C(CH2)3BrOH3CBr(CH2)3BrBuLiCH2O+HClZnCl2,25oCSCH2ClClH2C（7）吡咯的特殊反应吡咯的性质与苯酚类似，都具有酸性，但吡咯的酸性比苯酚小。吡咯与苯胺也有类似性质。吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。pKa=10OH-OOHNHNK+Na或K或浓NaOHpKa≈17.5NHNK+Na或K或浓NaOHpKa≈17.5(1)(2)NHCHONHCOO-NH4+NHN=N-C6H5NHCOOHNCOOHNMgXNRNCORHCON(CH3)2POCl3CHCl325%NaOH(NH4)2CO3130oCC6H5N2+X-C2H5OH-H2OAcONaRMgX1CO22H2OCO2加热加压RCOClRX3.呋喃、吡咯、噻吩的加成反应（1）加氢反应（2）Diels-Alder反应呋喃最易发生Diels-Alder反应90%OOOO+OOOO76%O+O+NCH3H3CCOCH3COOCH3COOCH3NCOCH3CH3H3CCOOCH3COOCH3AlCl3AlCl3NHCCH3H3CCOOCHCOOCHOCH33360-120℃SCH3H3C+NC-CC-CN-SSCH3H3CCNCNCH3CNCNCH3噻吩基本上不发生双烯加成，即使在个别情况下生成也是一个不稳定的中间体，直接失硫转化为别的产物。一唑的结构二唑的合成三唑的反应第三节含有两个杂原子的五元杂环体系（1）互变异构NNHNNNNHNHNH3CH3CN-N(单键)N=N(双键)5-甲基咪唑4-甲基咪唑4(5)-甲基咪唑(因为4-甲基咪唑和5-甲基咪唑不可分离)一唑的结构（2）结构NHNNNHNSNO吡咯N(孤电子对参与共轭，所以碱性较弱)吡啶N(孤电子对不参与共轭，所以碱性较强)吡咯N的孤电子对处于p轨道R1NR2R3一般胺中的N是sp3杂化。N的孤电子对处于sp3杂化轨道sp3轨道碱性：N的孤电子对处于sp2杂化轨道吡啶N与吡咯N均为sp2杂化。（3）碱性1.1,2-唑与1,3-唑都有吡啶N，所以都有碱性。2.1,3-唑的碱性比1,2-唑强。因为两个杂原子互相影响大。3.咪唑的碱性＞噻唑的碱性＞噁唑的碱性由综合电子效应决定。11,2-唑的合成(只介绍吡唑与异噁唑的合成)(1)用1,3-二羰基化合物合成吡唑和异噁唑(2)用1,3-偶极环加成反应制吡唑和异噁唑实例：用腈类氧化物制异噁唑C6H5CCHOOCCNC6H5O+ONC6H5C6H5HOOCC6H5CHNOHC6H5CClNOHNaOHC6H5C≡N－OCl2氧化苯甲腈苯甲醛肟氧化苯甲腈二唑的合成21,3-唑的合成RCNHCH2CROONSRRNORRNNHRRH2SO4(用无水P2O5,TsOH更好)P2S5,120℃,(NH4)2OAc,HOAcorRNH2(噁唑类)(咪唑类)(噻唑类)RCCH2ClORCCH2NH2ORCCH2NHCROON-K+OO①②H2O(RCO)2O三唑的反应主要讨论亲电取代反应1反应性唑的反应性比呋喃、噻吩、吡咯差，这是因为分子中多了一个吡啶N，使共轭体系的电子云密度降低，所以亲电试剂不易进攻。21,2-、1,3-唑的硝化、磺化、卤化（1）进入环的位置及活性顺序（2）反应试剂：一般的硝化、磺化、卤化试剂即可。实例eg1NOH3CCH3NOH3CCH3O2N浓HNO3浓H2SO4(56%)NNHNNHBrBr2AcOH-H2Oeg2NNHNNHO2NNHNO2N123HNO3H2SO41:4005-硝基咪唑4-硝基咪唑(90%)NSNSHO3SSO3+浓H2SO4