万爽力缺血性心脏病幻灯-MMN

缺血性心脏病代谢治疗进展•缺血性心脏病治疗的现状及不足•代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径•联合万爽力®——全面优化缺血性心脏病治疗•万爽力®的研究还在继续……目录心绞痛发生率居高不下65–74岁女性欧洲：心绞痛发病率20~40/1000男性美国：每年新发400000例65–74岁男性女性女性男性65–74岁75-84岁EuropeanHeartJournal200627(11):1341-1381Heartandstrokestatisticalupdates.AHA201110–15%10–20%28.3%14.1%36.3%20.0%20%10%020%发病率%发病率%30%心绞痛/心肌缺血危害平均每5例确诊心绞痛患者中每年有1例发生心血管事件**确诊心绞痛患者心脑血管事件（死亡、非致死性心梗、心衰、不稳定心绞痛、脑血管意外）年发生率为21.9%EuroHeartSurveyBMJ.2009Aug6;339:b3058*严重（n=661）中等（n=1721）轻度（n=1239）最小（n=856）心绞痛症状越严重死亡风险越高121086420121086420严重（n=240）中等（n=539）轻度（n=1268）最小（n=2437）1年死亡率（%）活动受限SAQ心绞痛频率SAQ6个医疗中心，N=5558例，心绞痛死亡率调查，应用西雅图心绞痛量表（SAQ）测评，随访1年。Circulation.2002;106:43-91年死亡率（%）中国近1/4心绞痛患者为重度(%)FamPract,2005;22:43-50n=7074，稳定性心绞痛传统抗心肌缺血药物治疗主要集中于血流动力学途径扩张冠状动脉，增加冠脉循环血量扩张周围血管，减低心脏前后负荷和心肌需氧减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量减低运动时血流动力学反应促进血液通过侧枝循环流入缺血区抑制心肌收缩，减少心肌氧耗扩张冠状动脉，改善心肌供血扩张周围血管，减轻心脏负荷降低血粘度，改善心肌微循环硝酸酯制剂•硝酸甘油•二硝酸异山梨酯•硝酸异山梨酯•单硝酸异山梨酯β受体阻滞剂•丙奈洛尔•普萘洛尔•阿替洛尔钙离子拮抗剂•维拉帕米•硝苯地平•氨氯地平其他•伊伐布雷定•尼可地尔•……扩张冠状动脉或周围血管，减轻心脏前后负荷减慢心率，降低血压，减低心肌收缩力和耗氧量CanJCardiol.2005Oct;21(12):1031-4.单纯血液动力学药物联合使用对心绞痛症状控制不理想JAmCollCardiol.1996;27:311–316AmJCardiol.1998;81:133–136CoronArteryDis.2002;13:427-436美托洛尔硝苯地平联合治疗氨氯地平+阿替洛尔地尔硫卓+阿替洛尔β受体阻滞剂钙拮抗剂联合治疗研究自称联合用药获益，但仅是针对初始单药治疗症状未改善、联用另一种新药后才获益的患者联用第二种血流动力学药物时，运动试验各指标并未改善运动平板试验指标(仅在药物峰浓度时测定)轻度改善,6小时后无显著意义IMAGECESARMeta-analysis血流动力学药物存在局限NEnglJMed2005;352:2524-33均以增加冠状动脉血流及降低心肌耗氧量为主要机制,但是冠脉血流的增加和氧耗的降低是有限度的具有类似的、易叠加的副作用联合代谢类药物全面治疗缺血性心脏病缺血性心脏病血流动力学药物代谢类药物•缺血性心脏病治疗的现状及不足•代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径•联合万爽力®——全面优化缺血性心脏病治疗•万爽力®的研究还在继续……目录缺血性心脏病是一种代谢病灌注不足代谢障碍ATP减少氧供氧耗失衡心肌缺血从缺血到代谢异常——缺血性心脏病的全面认识Opie.L,etal.Lancet,1999,353:768-769心肌代谢治疗——人类的探索历程1920s~1950s~1960s~1970s~1980s~1990s~2000s~1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用1962年，极化液首次被用于治疗AMI70年代初，发现辅酶Q10可能具有一定的心脏保护作用1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具有心肌保护作用2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛2000年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率1988年，Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能EurHeartJSupplements,1999,(1):29HeartJ,1999,(suppl1):22EurHeartJ,1999,1(suppl0):1CurrentPharmaceuticalDesign,2009,15,841-849万爽力/雷诺嗪是目前获得欧美等多国指南推荐的代谢类药物不同代谢治疗药物的作用机制类别/代表药物作用机制能量代谢中间体或酶制剂D-核糖、1,6-二磷酸果糖、磷酸肌酸、氨基酸增加心肌能量代谢过程的相关底物或中间体，促进心肌能量生成辅酶Q10参与线粒体呼吸过程，促进心肌能量代谢，抗脂质过氧化作用左卡尼汀（促进脂类代谢）使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行，进而促进心肌能量生成调节心肌能量代谢模式极化液（胰岛素、葡萄糖、钾溶液）降低心肌脂肪酸供应，促进心肌细胞摄取和利用葡萄糖，最终促进缺血心肌供能；刺激心肌细胞Na-K-ATP酶，促进心肌细胞摄取K，稳定细胞膜极化状态，减少心律失常发生直接促进糖代谢（dichloroacetate）增加激活形式的丙酮酸脱氢酶的数量，促进糖代谢抑制脂肪酸摄取（哌克昔林、乙莫克舍）通过抑制CPT（肉碱棕榈酰转移酶）抑制线粒体对脂肪酸的摄取，将能量代谢的底物由脂肪酸转移为葡萄糖，促进葡萄糖和乳酸代谢抑制脂肪酸氧化（曲美他嗪、雷诺嗪）抑制脂肪酸β氧化的关键酶LC3-KAT（长链3-酮基酰基辅酶A硫激酶），显著刺激葡萄糖氧化，抑制脂肪酸氧化，保护心肌代谢EurHeartJSupplements,1999,(1):29;HeartJ,1999,(suppl1):22;EurHeartJ,1999,1(suppl0):1;CurrentPharmaceuticalDesign,2009,15,841-849能量代谢中间体或酶制剂理想与现实的差距ATP,磷酸肌酸,辅酶Q10等药物机理可行,但仍需进一步临床验证和指南推荐NEnglJ.Med.2007;356:1140-51极化液—临床应用备受争议1962年，GIK首次被证实可改善AMI病人心电变化1997年，Meta分析证实GIK可使AMI患者死亡率降低28~48%1998年，ECLA再次证实GIK治疗AMI疗效可靠，值得推广70年代中期以来的近20年——可有可无的辅助治疗对增加血糖摄取的争议：增加心肌耗能、加重心肌细胞酸中毒1999年，波兰大规模研究显示小剂量GIK对AMI治疗无效NatlMedJChina,July8,2008,88(26):1806-1810.哌嗪类抗心肌缺血药物雷诺嗪可有效治疗稳定性心绞痛随机双盲安慰剂对照研究，3565例既往患有慢性心绞痛的患者，接受雷诺嗪或安慰剂治疗，平均随访350天JAmCollCardiol2009;53:1510–68.116.421.15.612.516.50510152025心绞痛加重调整用药方案缺血复发患者比例（%）安慰剂雷诺嗪P=0.048P=0.002P=0.005抑制率20-40%万爽力®：抑制脂肪酸代谢提高氧利用率CircRes.(2000)86:580-588CoronArteryDis(2001)12(suppl1)s8-s11•缺血性心脏病治疗的现状及不足•代谢治疗是优化缺血性心脏病治疗的重要途径•联合万爽力®——全面优化缺血性心脏病治疗•万爽力®的研究还在继续……目录荟萃分析:单药或联合治疗万爽力可降低心绞痛发生率达40%CochraneDatabaseofSystematicReviews.2005,4:CD003614入选23项临床研究，n=1378，稳定性心绞痛患者荟萃分析显示万爽力显著提高左心功能Heart.2011;97:278CurrMedResOpin.2004,1447-1454n=94，PCI患者，在ß-受体阻滞制治疗的基础上予万爽力或安慰剂治疗12周万爽力显著降低血运重建术后心绞痛再发风险TRIMPOLII研究P0.01平均每周心绞痛发作次数43210美托洛尔+万爽力美托洛尔+安慰剂45%***手术前CPB后5分钟术后12小时术后24小时术后48小时6543210心肌肌钙蛋白T(ng/ml)*P0.001血运重建n=30，行主动脉-冠状动脉旁路手术的患者(NYHAIII或IV)，随机分为万爽力®组及安慰剂组，，术前3周开始服用。CPB:体外循环AnnThoracSurg.1999;68:2173-6安慰剂组万爽力®组万爽力显著降低无症状心肌缺血发作缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（20mgt.i.d.）或安慰剂治疗6个月，期间行24小时心电图监测010-10-20-30-4028%42%万爽力安慰剂无症状心肌缺血发作次数/24h心肌缺血发作总时间min/24hP0.01P0.01IntJCardiol.2007;120:79与基线相比变化比例（%）无症状心肌缺血IntJCardiol.2003;88:83-89与基础值相比，每周心绞痛发作次数降低达50%以上的患者比较安慰剂+地尔硫卓万爽力®+地尔硫卓0369121518D28D28患者比例(%)P0.00024周随机双盲研究,比较万爽力®+地尔硫卓与安慰剂+地尔硫卓治疗对稳定性心绞痛患者的作用，病例数150名联合万爽力，显著增加疗效万爽力+CCB安慰剂+CCBEurHeartJ2007;28(AbstSuppl):770.PARALLEL研究02040608075.9%61.6%78.9%63.2%每周心绞痛发作次数风险降低（%）每周硝酸甘油用量n=903,稳定性心绞痛（CCSII~III），在β受体阻滞剂基础上随机联合曲美他嗪或硝酸异山梨酯，治疗12周万爽力®+β受体阻滞剂硝酸异山梨酯+β受体阻滞剂P均0.0001联合万爽力，显著增加疗效万爽力+β受体阻滞剂硝酸酯类+β受体阻滞剂AmJTher.2005;12:35-42.随机、安慰剂对照研究，177例稳定性心绞痛患者安慰剂+硝酸酯类万爽力®+硝酸酯类安慰剂+硝酸酯类万爽力®+硝酸酯类平均每周心绞痛发作次数P0.05411.8428.5389479.6300400500W0ST段压低1mm时间(秒)6.85.15.62.702468W0W12P0.05W12联合万爽力，显著增加疗效万爽力+硝酸酯类安慰剂+硝酸酯类24个月治疗后生存益处AmJCardiovascDrugs.2005,5:271-278.JCardiovascPharmacol.2007;50:585-589.4年治疗后的累计生存率万爽力®安慰剂02040608010012003691215182124*P0.0001*N=200患者生存百分率(%)log-rank检验，P=0.0047N=6110.750.50.25001020304050（月）累计生存率(%)随机开放对照研究，入组61例缺血性心肌病患者(LVEF约30%)，分为常规治疗+万爽力®组)和仅常规治疗组，随访48个月200例伴有缺血性左心功能不全的心绞痛患者随机分为两组，常规治疗基础上分别加用万爽力®或安慰剂，随访24个月联合万爽力，显著提高患者生存率万爽力获得多国指南一致推荐万爽力：全面干预心肌缺血事件链1RevCli