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2012年全省药品经营企业质量管理员继续教育教材药品风险管理（RiskManagement）就是药物流行病学理念在药品监督管理层面上的昀直接体现，是贯穿药品整个药品生命周期的一个持续过程。欧盟的药品风险管理是一系列的预警活动和干预被设计，用于确认、描述和阻止或昀小化药品的相关风险，包括风险交流和风险昀小化干预活动的有效性评估。美国FDA将药品风险管理解释为在药品生命周期内，一个反复持续的管理过程被设计用于优化药品的风险／收益比。我国的药品风险管理尚处于起步阶段，有关部门正在积极探索药品风险管理计划模式。2009年我们撰写了“药品风险管理概要”内容，详细介绍了风险管理的起源、药品风险管理的发展和药品风险管理的根本来源，从风险管理角度深入分析了我国药品的全程监管。药品风险管理的介绍和议论，可以看作是从宏观层面对于药品风险管理的阐释。宏观是不可能代替微观的。在药品风险管理层面，从政府角度无论如何也深入不到具体产品风险管理的细节，这是由于具体产品在现实中的极端复杂性决定的。企业对于具体产品展开风险管理，在政府制度要求相对完备和稳定的前提下，与企业的具体利益是完全一致的。任何具体的产品都有可能在市场中表现出不能接受的风险，这与该产品科研、生产、流通、使用都可能具有关系，前瞻性地加以把握，无疑是控制产品风险，延长产品市场寿命的好办法。本文在前次内容的基础上，介绍针对具体产品制定风险管理计划的一般方法。本文主要参考了欧盟EMA、ICH，以及美国FDA有关的文件和它们的中文翻译件，并增加了作者自己的思考，文本中不再一一列出。一、具体产品风险管理计划的基本内容药品风险管理计划，顾名思义，是为实施上市后药品风险管理而制定的计划，是药品企业为更好的发挥药品的效用、减少药品风险而制定的计划，其目的是使药品风险昀小化、患者收益昀大化。药品风险管理计划的基本内容如下：1．产品的基本情况该部分内容主要包含对于产品一般情况的介绍、该产品的所有者及其状况、物质基础及其特征。适应证、何时在何处首先获得批准上市，以及当前上市的所有国家和地区、主要的历史事件等。2．产品安全性特征的描述该部分内容旨在表述当前该产品的安全性问题及其理解。是对一个药品已识别风险、重要潜在风险，以及其他重要的可能遗失（或忽视）的信息进行综述。这些信息应当被充分地公开，尽可能告知任何可能使用该药品的公众，使其理解可能遭受的风险和突出的安全性问题。企业亦据此向公众保证，将在上市后进行相关的调查、研究，以真实还原其风险/效益状况。科学准确描述产品安全性特征，对于企业形成应当重点关注和收集哪些方面数据的计划，无疑十分重要，也有助于药物警戒计划（PharmavovigilancePlan）的制定，以及为下一步风险昀小化措施奠定基础。要做好此项工作，应当关注如下事项：①适当注意非临床安全性信息，尤其当临床研究数据缺乏时；②注意把握为上市而进行的临床试验的局限性，充分利用上市后在目标人群的暴露信息；③考虑现实用药中的扩大化问题，比如儿童、老人、孕产妇等人群乃至超适应证用药、过量用药以及滥用等；④对有关已经发生的安全问题给予全面的理解和分析。该部分的主要目的是通过对该产品当前所有可以获得的信息的全面分析和评估，得到如下结论：①重要的已确认风险；②重要的潜在风险；③重要的可能遗漏应当被关注的安全信息。为下一步工作奠定基础。3．药物警戒计划该部分以前述药品安全性特征为基础，包含两部分内容。其一，是常规药品警戒计划。当一个产品没有特殊的需要关注的问题时，采取一般的警戒措施即可。比如常规的药品不良反应监测等。其二，非常规药品警戒计划。当常规药品警戒计划不足以处置安全问题时，应当制定非常规警戒计划，通常对于已经确立的潜在风险和可能遗漏的风险信息的处置，应当建立非常规警戒计划。4．风险昀小化需求的评估该部分内容是关于风险昀小化措施是否需求的判断依据，同时也是如何设置风险昀小化措施的基础。对于任何在安全性描述中提到的一个安全性命题，企业都应当对其是否需要采取风险昀小化措施及其实施的条件作出评估。在药物警戒计划的框架下已经可以良好处置的问题，可以不必专门设置风险昀小化的措施。除此以外，即便是药物警戒计划里已经涉及的问题，只要评估认为没有达到适宜控制的水平，则均应作出需要风险昀小化的判断。5．风险昀小化计划风险昀小化计划，是指针对药品的每一个安全性问题所制定的，控制或减少其安全风险发生，以达到风险昀小化目的的各种管理举措的详尽实施方案。在前述评估的基础上，企业应当制定具体的可以操作的风险昀小化的计划。同时，应在计划中说明这些措施可以达成风险昀小化的理由。6．风险管理计划概要该部分是对于前述工作的简明总结，并以适当的方式（通常可用表格形式）罗列于该产品风险管理有关的各项工作或者措施之标题、内容、目标等。7．风险管理计划的联系人确定该风险管理计划的联系人。8．其他风险管理计划实施中极其重要的一个是风险信息的有效传播和利用，这是风险管理计划得以准确实施的前提之一。也可以认为，风险信息的有效传播和利用，是必须贯穿于药品风险管理始终，并且与风险管理计划形成，以及任何一项具体的风险管理措施的准确实施紧密关联的重要环节，鉴于此，其本身也应当以某种固定的方式列入风险管理计划中。二、如何制定风险管理计划1．药品风险管理模型为直观表述药品风险管理的过程，便于理解药品风险管理计划的制订，我们以模型的图示加以表达。药品风险管理是一个周而复始的管理过程，药品风险管理计划只是药品风险管理的文书表达。针对具体产品而言，从操作层面，药品风险管理经历识别风险、分析风险、处置风险、风险处置效用评估这样一个周而复始的过程。其间药品风险信息的传播和利用贯彻始终（图5－1）。图5－1药品风险管理模型结合模型详解如下：（1）识别风险首先，尽可能全面地收集当前所有涉及产品的技术信息；运用以适应证为导向的药品评价技术对信息进行全面的分析；分析的原则是药品质量均一性和风险效益比的可接受性；将风险信息分类为影响质量均一性的信息和影响风险效益比可接受性的信息（图5－2）。图5－2药品风险管理模型分解Ⅰ（2）分析风险在前述工作的基础上，运用药品评价技术工具，将前述两类风险区分为可接受风险和不可接受的风险；尚且不能确定是否可接受者，一并归入不可接受的风险中（图5－3）。图5－3药品风险管理模型分解Ⅱ（3）风险处置运用药品评价技术，对可接受风险予以留观，并详细说明风险可以暂时接受的理由，应尽可能具体化；对不可接受的风险制定处置措施，应详细说明风险不可接受的理由，详细说明所制定的风险去除或昀小化措施的有效性依据，并指出评估处置效用的计划（图5－4）。图5－4药品风险管理模型分解Ⅲ（4）风险处置效用评估运用药品评价技术，在适宜的时间点对风险处置效用进行评价，指出在处置措施实施过程中和实施完成后，对于药品质量均一性或／和风险效益比可接受性的影响，提出措施持续或者改进的意见（图5－5）。图5－5药品风险管理模型分解IV（5）风险信息的传播和利用在药品风险管理中，风险信息的传播和利用是贯彻始终的。也只有在贯彻始终的状态下，与风险管理相关的各方才能在风险管理的各个阶段，以及各个阶段的具体执行中，保持对于某种风险管理措施的准确理解和把握，从而使风险管理的每一阶段和步骤为达到预期的效果更有保障。风险信息流可以分为内部信息流和外部信息流，前者是指在企业内部的关于风险管理的信息，后者是指企业之外的风险管理信息，保障此两种信息的传播和利用通畅，所要采取的措施和方法一般会有所区别。另外，风险信息的传播和利用，在特定的状况下，其自身也可以是风险处置的具体措施。需要特别指出的是，可以作为风险处置的措施并不能与其作为风险管理程序中的基本功能相混淆（注：英文词汇riskcommunication在文献中被翻译成风险交流、风险沟通等等，笔者认为风险信息的传播和利用可以较好地反映制度原意）。（图5－6）图5－6药品风险管理模型分解V（6）其他关于药品评价技术。在前述风险管理模型的介绍中，药品评价技术贯穿始终。我们认为，对于药品风险的识别、分析、处置、处置效用评估，始终不能够脱离开药品评价技术。药品评价技术是指以适应证为导向的关于药品有效性和安全性的综合评价，它以质量均一性和风险效益比可接受性为原则，通过对拥有信息的系统分析，综合归纳出某药品风险效益比的状况。2．制定药品风险管理计划的过程结合前述对于风险管理模型的描述，制定风险管理计划的过程如下：①收集关于该产品的所有信息，尤其是安全性信息。仿制药品自主的研究信息较少，除去在研发生产过程中产生的信息外，尚应特别关注有关该产品的文献信息。②分析识别于质量均一性、风险效益比有影响的因素。③评价这些因素，得出风险可接受或者不可接受的意见，其中尚且不能确定可否接受的风险，列入不可接受风险的范畴。④针对不可接受的风险设计针对性的风险处置措施。需要说明的是，可接受风险是相对的，详细说明可接受风险的理由，也可以看作是对这类风险的处置措施。⑤实施处置措施，评估其效果，视情补正。在实施过程中不断地加以评估，及时调整不当之处，增益效果。⑥确定适宜的评估期限并循环期限。在计划制定的过程中，要根据处置措施的内容，预计评估效用的时间点，并确定风险管理的循环周期。⑦贯彻始终的药品不良反应监测体系良好运转。药品不良反应监测体系是不断汲取临床实践中安全信息有效工具，也是重大风险预警、启动处置系统的发动。三、特别说明1．药品风险管理是一个以技术为基础的管理问题，因此要有效履行药品风险管理责任，对于药品企业而言，必须针对药品风险管理的本质要求和主要任务，建立结合企业自身特征的风险管理制度体系、组织体系、人力资源体系；针对企业自身的品种，以风险效益比、质量均一性为纲领，建立序贯不断的风险识别评价控制评估机制；为每一个品种建立独立的风险管理计划，并有效实施之。2．药品企业必须充分理解：药品风险根源是对质量均一性和风险效益比的各种挑战因素；药品风险管理首要的任务是识别和评估各种挑战因素及其性质；药品评价技术能力至关重要，是风险管理的重要技术工具；药品风险管理之信息沟通的特殊性、管理过程的循环性源于本质。再见