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药物配伍、相互作用与安全用药冯春雷提要•一、药物配伍基础知识•二、西药注射剂配伍问题•三、中药注射剂配伍问题•目前，临床用药几乎不存在一次只用一种药物的情况，合并用药的核心是增强药效，减少用量以及不良反应，降低副作用。但随着多种药物合用病例数的增加，药物不良反应率也在迅速上升，其中药物相互作用是药物不良反应和毒性反应的重要原因。•近年来由于新药不断出现和临床治疗上的需要，在输液中添加其他注射剂合并使用的机会日益增多，几种注射剂合用的情况也越来越多。注射剂的配伍变化问题也就显得更为突出。•因此，熟悉药物配伍、相互作用与安全用药对安全用药更有指导意义。一、药物配伍基础知识•定义：•药物配伍：在药剂制造或用药过程中，将两种或两种以上药物混合在一起称为配伍。•药物配伍类型：•体外——配伍变化：在配伍时发生不利于质量或治疗的变化则称配伍禁忌。•体内——药物相互作用：指两种或两种以上的药物同时应用或先后使用时所发生的药效变化。•药物配伍变化可分为物理的、化学的和药理的3个方面。•药效变化：产生协同（增效）、相加（增加）、拮抗（减效）作用。•合理的药物相互作用可以增强疗效或降低药物不良反应，反之可导致疗效降低或毒性增加，还可能发生一些异常反应，干扰治疗，加重病情。•作用增加称为药效的协同或相加。•作用减弱称为药效的拮抗，亦称谓“配伍禁忌”。•药物相互作用的分类•根据不同的分类方式，药物相互作用的分类是不同的。•1、按发生机理分类：药剂学相互作用、药动学相互作用、药效学相互作用、病理性禁忌症。•2、按严重程度分类：轻度药物相互作用（如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用，但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂量。）、中度药物相互作用（如异烟肼与利福平合用能够增加中毒性肝炎的发生率，但这一联合用药仍是临床上常用的抗结核化疗方案。）、重度药物相互作用（如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律失常，需停用其中的一个联用药物）。•3、按发生的概率大小可分为：肯定、很可能、可能、可疑、不可能等几个等级。•4、药剂学相互作用：是指合用的药物发生直接的物理或化学反应，导致药物作用改变，即一般所称化学或物理配伍禁忌，多发生于液体物制剂，常表现为体外容器中出现沉淀，或药物被氧化、分解出现色泽变化等，注意存在无外观变化的配伍禁忌。联合用药同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物联合用药的目的提高疗效减轻副作用减缓耐受性延缓耐药性治疗多种或复杂的病症相互作用：能够引起药物效应变化的两个药物。目标药物：在联合用药中，药效发生变化的药物。相互作用药物，促发药物：在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物。双向相互作用：两药互相影响，各自都兼具“目标药”和“相互作用药”的性质相关概念药物相互作用的结果药效增强或减弱毒副作用增加或减轻药物理化性质变化出现始料不及的不良反应有利于临床治疗的相互作用不利于临床治疗的相互作用两者兼有的相互作用体内的药物相互作用远比体外隐蔽；间隔较长时间用药引起的相互作用，更易被人忽略；盲目杂乱地并用药物越多，不良反应的几率越高；病人自行添用药物或同时接受几位互不联系的医生的治疗，不良反应发生的机会增加体内药物相互作用的特点两种或两种以上的药物制剂可以发生物理、化学反应(沉淀)有时沉淀不易察觉20%磺胺嘧啶钠注射液(pH9.5~11.0)与10%葡萄糖注射液(pH3.2~5.5)混合后，pH值改变，磺胺嘧啶结晶析出，进入微血管后引起栓塞，导致周围循环衰竭药剂学的相互作用有的药物溶解度很小，在制作注射剂时需加增溶剂，加入其它注射液后，使增溶剂被稀释氢化可的松注射剂含50%乙醇，如与其它水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低，发生不易觉察的沉淀，引起不良反应药剂学作用配伍变化的类型疗效学配伍变化、物理学配伍变化物理化学的配伍变化配伍后，药物的物理状态、溶解性能、物理稳定性及化学稳定性发生的变化药剂学作用物理配伍变化药物配伍时发生了物理性质的改变含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂吸附性较强的固体粉末(如活性炭、白掏土)与剂量较小的生物碱配伍时，因后者被吸附而在机体中不完全释放物理配伍变化一般属于外观上的变化，如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式药剂学作用化学配伍变化药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效化学作用可产生沉淀、气体、爆炸或燃烧等现象；有许多药物的分解、取代、聚合、加成等化学反应难以从外观看出来许多药物配伍制成某些剂型后，在贮存及应用过程中发生物理或化学变化，稳定性降低药剂学作用不合理配伍情况分析类型输液卡数占不合理数典型输液卡配伍不当3269%5%G.S500ml,vitk120mg,vitc2g溶媒选择不当613%20%甘露醇250ml地塞米松10mg5%G.S500ml,青霉素钠500万U稀释浓度不当37%0.9%NS100ml氨苄青霉素6g0.9%NS50ml庆大霉素8万U其他—禁止静脉注射等511%0.9%NS500ml扑尔敏针20mg5%GS500ml,维生素B110mg二、西药注射剂配伍问题一、注射液的配伍变化目前药物治疗上广泛采用注射给药，而且常常多种注射液配伍在一起注射。注射液中产生配伍变化的因素很多，其中主要有以下四个方面：(1)输液的组成；(2)输液与添加注射液间的相互作用；(3)注射液之间的相互作用；(4)影响配伍变化的其它因素。•注射剂配伍变化的主要原因有（12个方面）：•溶剂组成改变、pH值改变、缓冲容量、•离子作用、直接反应、盐析作用、•配合量、混合的顺序、反应时间、•成分的纯度、氧与二氧化碳的影响、光敏感性。输液的组成常用的输液有5%葡萄糖注射液、等渗氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液。转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂等，这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定，常与注射液配伍。有些输液由于它的特出性质，而不适于某些注射液的配伍。如：血液制品（白蛋白、丙种球蛋白）、甘露醇、静脉注射用脂肪乳等。输液与添加注射液间的相互作用溶媒组成的改变：注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇、甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液（水溶液）中时，会由于溶媒组成的改变而析出药物。溶媒改变：安定、氯霉素、复方丹参被稀释时容易出现沉淀、析出结晶。盐析：两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可析出沉淀。pH的改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解。许多抗生素类药物在不同pH条件下其分解速度不同。如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3%，若在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5%。输液本身pH是直接影响混合后pH的因素之一。而各种输液有不同的pH值范围，而且所规定的pH范围较大。例如葡萄糖注射液的pH规定为3.2~5.5，如pH为3.2则与酸不稳定的抗生素配伍时会引起分解失效的百分数较大。如青霉素G在pH值为4.5的溶液中在4小时内损失10%，而在pH3.6时，1小时即损失10%；4小时损失40%的效价。pH对药物稳定性影响极大。缓冲容量：pH是受注射中所含成分的缓冲能力决定的。有些输液中含有阴离子如乳酸根等，它们有一定缓冲容量。在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸溶液中常会出现沉淀。如5%硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格液（500ml）中不产生变化，若加入5%葡萄糖或含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀。如20%磺胺嘧啶钠注射剂(pH约为9.5～11)与10%的葡萄糖注射剂(pH约为3.2～5.5)混合后，pH改变，使前者结晶析出。离子作用：有些离子能加速某些药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氨苄青霉素的分解。•直接反应：某些药物可直接与输液中一种成分反应。如头孢曲松与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯合物而产生沉淀。•电解质的盐析作用：例如两性霉素B在水中不溶，在强酸性及强碱性溶液中能溶解（1mg/ml），本品的注射用水的溶液为胶体分散，只能加在5%葡萄糖注射液中静滴。如果在大量电解的输液中则能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝集而产生沉淀。聚合反应：有些药物在溶液中可能形成聚合物。有人认为青霉素的变态反应与形成聚合物有关。聚合物形成过程与时间及温度均有关。•药物与机体中某些成分的结合：某药物如青霉素与蛋白质能结合。这种结合可能会增加变态反应，所以这种物质加入蛋白质类输液中使用是不妥当的。注射液之间的相互作用•两种注射液混合后的药物浓度变化大，因而更容易出问题。这方面的配伍变化，大部分是由于pH改变的影响。由于两种注射液的pH稳定范围差较大，所以在混合溶液产生配伍变化。•有的药物本身的溶解度很小，在做成注射剂时需加增溶剂，此注射剂加入其他静脉输注用液体，使增溶剂实际上被稀释。•如氢化可的松注射剂可作成50%乙醇的溶液，如与其他水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低可发生不易觉察的沉淀，引起不良反应。酸碱反应：磺胺嘧啶钠——氯化钙注射液；盐酸氯丙嗪——氨茶碱、苯妥英钠、肝素钠、氨苄西林钠；头孢哌酮——5%葡萄糖。水解反应：盐酸普鲁卡因、氯化琥珀酰胆碱、青霉素类。氧化反应：盐酸肾上腺素、维B6、维C、奥美拉唑、酚磺乙胺（变红）。影响配伍变化的其它因素•配合量：配合量的多少影响到浓度，药物在一定浓度下才出现沉淀。如阿拉明注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液，在等渗氯化钠或5%葡萄糖注射液中各为100mg/L时，观察不到变化。但浓度为300mg/L氢化可的松琥珀酸钠与200mg/L阿拉明时则出现沉淀。•混合的顺序：有些药物混合时产生沉淀现象可用改变混合顺序的方法来克服。如有些药物混合时可先稀释再混合，则不会析出沉淀。•反应时间：许多药物在溶液中的反应有时很慢，个别注射液混合数小时才出现沉淀，所以在短时间内使用完是可以的。输液一般在4小时内应输完。如需要的量较大时，可分为几次输入，每次重新配合，这样还可减少注射液被污染的机会。•温度：反应速度受温度影响很大，一般每升高10ْC反应速度增加2~3倍。所以如将粉末或冻干的粉针剂制成贮备溶液时，此浓溶液应贮存于冷暗处，以防止因温度过高或时间过长而变质。•氧与二氧化碳的影响：有些药物制成注射液须在安瓿内充填惰性气体（N2等），以防止药物药物被氧化。•光敏感性：有些药物对光是敏感的，如两性霉素B、尼莫地平、呋喃妥因钠、磺胺嘧啶钠、核黄素，四环素、氟罗沙星等药物。两性霉素B的液体应以黑纸遮好，避免强光照射。成分的纯度：有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于成分本身而是由于原辅料含有杂质所引起。此外注射剂中常常加有各种附加剂，如缓冲剂，助溶剂、抗氧剂等，它们之间或它们与药物之间往往会发生反应而出现配伍变化。注射液中有极小一部分为油性溶液混悬液，由于油水不相混溶，所以这些注射液与水性溶液配伍后一般情况下得不到均匀的分散体系，通常不宜配伍使用。二、西药注射剂的严重不良用药事件头孢哌酮钠舒巴坦不合理配伍分析•儿童超剂量用药，抗菌药加激素伍用•典型病例：患儿，男性，3岁，体重16公斤。因急性气管炎就诊，给予注射用头孢哌酮舒巴坦钠2.0克、地塞米松2mg溶于0.9%生理盐水静脉滴注，约五分钟后，患儿突然出现呼吸困难、面色紫绀、神志丧失，立即停药，给予生理盐水维护通路，肾上腺素0.5mg、地塞米松5mg、纳酪酮0.4mg静推，经吸氧、心肺复苏，5分钟后仍无心跳、呼吸。又连续两次给予肾上腺素0.5mg静推，呼吸心跳仍未恢复，抢救无效死亡。•分析•严重病例报告中，14岁以下儿童占15%以上。其中学龄前儿童（6岁以内）占14岁以下儿童的65%以上。尽管说明书在“用法用量”部分都标注了儿童每日推荐剂量，并同时说明应将每日推荐剂量“分成等量，每6～12小时注射一次”。但儿童患者仍存在不同程度的超剂量用药、尤其是一次用药剂量过大的问题。•严格按说明书规定的用法用量给药，注意将每日推荐剂量等量分次应用，尤其是儿童患者不得一次性超剂量、高浓