药理学 23肾素-血管紧张素系统药理

第二十三章肾素－血管紧张素系统药理第一节肾素－血管紧张素系统血管紧张素转化酶降解AngI为AngII，降解缓激肽、P物质与内啡肽，使之失活。ACE有细胞型与血浆型两类对血压的调节主要决定于细胞型ACE的活性血管紧张素及其受体受体有l型(AT1)与2型(AT2）两种。AT1受体分布于心、血管、肾、肾上腺、肝、脑、肺等多种器官和组织。被激活时,对心房与心室产生正性肌力作用，血管收缩,血压升高。通过AT1受体调节肾脏的血流动力学与肾小球滤过。AngII对肾脏出球小动脉有收缩作用。第二节血管紧张素转化酶抑制药临床上主要用于治疗高血压、慢性心功能不全一、化学结构与分类-pril1.ACE抑制药的化学结构和构效关系含Zn2+的是ACE抑制药的必须结合部位。一旦结合,ACE的活性消失。与Zn2+结合的基团有三类：含有巯基(-SH)如卡托普利。含有羧基(-COOH)如依那普利、雷米普利、培哚普利、贝那普利等。含有磷酸基(P00-）如福辛普利。2.活性药与前药多数药物为前体药依那普利―――依那普利酸福辛普利―――福辛普利酸第二节血管紧张素转化酶抑制药二、药理作用与应用基本药理作用（1）阻止AngⅡ的生成及其作用：抑制血管收缩，醛固酮分泌，血压升高，心肌增生。（2）保存缓激肽作用：抑制了缓激肽的灭活，激动激肽B2受体，使NO和PGI2生成增多，降血压，抗肥大。（3）保护内皮细胞和抗动脉粥样硬化：可能与抗氧化有关。（4）抗心肌缺血与心肌保护作用：（2）（3）（5）对胰岛素敏感性增高：可能（2）（6）阻止血管重构：（1）（2）第二节血管紧张素转化酶抑制药二、药理作用与应用临床应用1.治疗高血压：尤肾性高血压2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病改善肾功能，舒张肾出球小动脉起作用，三、不良反应首剂低血压咳嗽（常见）高血钾---ADS↓低血糖肾功能损伤妊娠与哺乳血管神经性水肿含－SH化学结构的ACE抑制药的不良反应：味觉障碍；白细胞减少；皮疹第二节血管紧张素转化酶抑制药四、常用ACE抑制药的特点卡托普利(captopril)第一个【药理作用】直接抑制ACE的作用降压作用起效快，降压持续时间约8～12h。胰岛素敏感性增高含－SH有自由基清除作用。第二节血管紧张素转化酶抑制药【体内过程】口服吸收快,生物利用度为75%,T1/2为2h,在体内消除较快。【临床应用】高血压（急性）充血性心力衰竭心肌梗死糖尿病性肾病第二节血管紧张素转化酶抑制药四、常用ACE抑制药的特点卡托普利(captopril)【不良反应】咳嗽、－SH青霉胺样反应、中性粒细胞减少特点：作用比卡托普利强约10倍。作用缓慢,持久,每日给药1次（T1/211h)对血糖和脂质代谢影响很小.常见不良反应为干咳、低血压、血管神经性水肿、高血钾、急性肾功能衰竭等。四、常用ACE抑制药的特点依那普利enalapril特点：口服不受食物影响,服药2～3天即可达到稳态血药浓度,在肾功能减退患者,老年人与心力衰竭病人应减量。与ACE结合牢固,作用持久（达24小时）,比依那普利稍强,日服一次即可。慢久四、常用ACE抑制药的特点赖诺普利（捷赐瑞）lisinopril特点：为前药,在肝脏中水解为贝那普利酸起效。作用强,持效时间长,日服一次即可。疗效与依那普利相似或稍强。能增加肾血流、改善肾功能四、常用ACE抑制药的特点贝那普利(洛汀新)benazepril四、常用ACE抑制药的特点福辛普利(蒙诺)fosinopril特点：是前药。对心脑ACE抑制作用强而持久,对肾脏ACE抑制作用弱而短暂。由肝肾双通道排泄,在轻中度肾功能不全者,连用10天不引起蓄积,故在肝或肾功能减退患者,一般不需要减量。在乳汁中有分泌,哺乳妇女忌用。〔应用〕1.适用于各期高血压；2.治疗急性高血压首选卡托普利;3.逆转左室肥厚选用福辛普利、雷米普利;4.治疗高血压伴CHF选卡托普利、依那普利及培哚普利；5.治疗肝肾功能不全和老年性高血压选福辛普利和苯那普利；6.治疗高血压伴稳定型心绞痛用西拉普利较为安全。第三节血管紧张素Ⅱ受体(AT1受体)拮抗药一、基本药理作用与应用氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦、坎替沙坦、他索沙坦等—sartan选择阻滞AT1受体,可用于高血压与心力衰竭的治疗。亦抑制心血管重构。AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较及合用问题比较：在抗高血压和心力衰竭治疗时疗效相似。ATl受体拮抗药不产生咳嗽,作用比ACE抑制药更完全。ATI拮抗药缺乏ACE抑制药的缓激肽-NO途径的心血管保护作用,也无增敏膜岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用。两者合用可以取长补短,增强疗效。二、AT1受体拮抗药【药理作用】对ATI受体有选择性拮抗作用,活性代谢物作用比氯沙坦强10～40倍。能拮抗AngII对肾脏入球小动脉与出球小动脉的收缩作用。对高血压、糖尿病合并肾功能不全患者也有保护作用。促进尿酸的排泄作用,独有的长期用药还能抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。氯沙坦(losartan/科素亚)二、AT1受体拮抗药【体内过程】口服吸收快，生物利用度为33%。t1/2为2小时,14%转变成EXP-3174其作用较母体强10一40倍,且t1/2长为6一9小时每天服用1次即可（24h平稳降压）。【临床应用】可用于高血压的治疗氯沙坦(losartan/科素亚)二、AT1受体拮抗药【不良反应】氯沙坦的不良反应较少。氯沙坦对血中脂质及葡萄糖含量均无影响,不引起直立性低血压。禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。应避免与补钾或留钾利尿药合用。氯沙坦(losartan/科素亚)伊白（贝）沙坦(erbesartan)长效缬沙坦(valsartan)长效坎替（地）沙坦(candesartan)强效长效谢谢！