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中国肾移植受者免疫抑制治疗指南（２０１６版）段斌中国肾移植科学登记系统数据中心（ＣＳＲＫＴ）统计数据表明，２０１５年我国共完成肾移植手术７１３１例，仅次于美国居世界第２位。免疫抑制诱导治疗文本内容群体反应性抗体水平高再次移植移植肾功能延迟恢复（ＤＧＦ）诱导治疗诱导治疗方案•ＫＤＩＧＯ指南建议，除受者和供者是同卵双生姐妹或兄弟之外，所有的肾移植受者都需要接受诱导治疗以预防排斥反应。目前的诱导治疗方案是在移植术前、术中或术后立即给予生物制剂———白介素２受体拮抗剂（ＩＬ２ＲＡ）或淋巴细胞清除性抗体。推荐1推荐在肾移植术前或术中即开始联合应用免疫抑制剂（１Ａ）。推荐2推荐将使用抗体诱导治疗纳入肾移植受者的初始免疫抑制方案中（１Ａ）。（１）推荐将ＩＬ２ＲＡ（白介素２受体拮抗剂）作为诱导治疗的一线用药（１Ｂ）。（２）对排斥反应风险较高的肾移植受者，建议使用淋巴细胞清除性抗体［如家兔抗胸腺细胞球蛋白（ｒＡＴＧ）、抗胸腺细胞球蛋白(ＡＴＧＦ）］进行诱导治疗（２Ｂ）。急性排斥反应危险因素人类白细胞抗原（ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ，ＨＬＡ）错配位点较多（Ａ级）；受者较年轻（Ｂ级）；供者年龄较大（Ｂ级）；群体反应性抗体（ｐａｎｅｌｒｅａｃｔｉｖｅａｎｔｉｂｏｄｙ，ＰＲＡ）＞０（Ｂ级）；术前存在或术后出现供者特异性抗体（Ｂ级）；血型不匹配（Ｂ级）；移植肾功能延迟恢复（Ｂ级）；冷缺血时间＞２４ｈ（Ｃ级）；免疫抑制治疗的初始方案推荐４：推荐在维持方案中联合使用免疫抑制剂（包括ＣＮＩ和抗增殖类药物），包括或不包括糖皮质激素（１Ｂ）。推荐５：建议在肾移植术前或术后使用他克莫司或环孢素（ＣｓＡ）（２Ｂ）。（１）选择他克莫司作为ＣＮＩ用药方案（２Ｂ）。口服初始剂量应为０.０５～０.２５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），分２次口服，维持治疗根据血药浓度调整剂量。（２）选择ＣｓＡ作为ＣＮＩ用药方案（２Ｃ）。ＣｓＡ的使用剂量为６～８ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），维持治疗根据血药浓度调整剂量。推荐６：建议将ＭＰＡ类药物作为抗增殖类的一线用药（２Ｂ）。（１）吗替麦考酚酯（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ，ＭＭＦ）剂量为肾移植术前１２ｈ或移植术后２４ｈ内开始口服，剂量一般为每次０.５～１.０ｇ，每日２次，维持治疗根据临床表现或血药浓度调整剂量。（２）麦考酚钠肠溶片推荐的起始剂量为３６０～７２０ｍｇ，每日２次。（３）排斥反应不会引起ＭＰＡ药代动力学改变，无需减少剂量或中断治疗。ＤＧＦ的受者无须调整剂量。推荐７：抗增殖类二线用药。肾移植术前巨细胞病毒（ＣＭＶ）感染高危受者，建议选择咪唑立宾作为抗增殖二线用药，推荐剂量为１５０～２００ｍｇ／ｄ（２Ｂ）。推荐８：如使用西罗莫司，推荐在移植肾功能完全恢复、手术伤口愈合之后开始使用（１Ｂ）。免疫抑制剂的长期维持治疗•目前国内外最常用的免疫抑制维持治疗方案是以ＣＮＩ为基础的三联免疫抑制方案，即环孢素或他克莫司联合一种抗增殖类药物（如ＭＰＡ类药物或咪唑立宾等）加糖皮质激素。主张肾移植免疫抑制方案中撤除ＣＮＩ或糖皮质激素的观点尚存在很大争议。总之，肾移植术后免疫稳态的建立是一个动态过程，鉴于个体差异性和免疫系统复杂性，不可能采用统一免疫抑制模式，应遵循选择性、协调性和特异性的用药原则。推荐９：如未发生急性排斥反应，建议移植术后２～４个月采用低剂量的免疫抑制维持方案（２Ｃ）。推荐１０：建议持续应用以ＣＮＩ为基础的免疫抑制方案，如无特殊情况，不建议停用ＣＮＩ（２Ｂ）。推荐１１：出现ＭＰＡ类药物相关的腹泻、腹胀等消化道症状、骨髓抑制或丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）复制活跃、ＣＭＶ、ＢＫ病毒感染等情况时，推荐减量或停用ＭＰＡ类药物或转换应用二线抗增殖类药物，如咪唑立宾（２Ｂ）。推荐１２：免疫抑制剂血药浓度的监测推荐检测ＣＮＩ的血药浓度（１Ｂ级）。检测频率至少应该达到：移植术后短期内隔日检测，直至达到目标浓度（２Ｃ级）；在更改药物或受者状况出现变化可能影响血药浓度时，随时测定（２Ｃ）；出现肾功能下降提示有肾毒性或排斥反应时，随时测定（２Ｃ）建议用于监测ＣｓＡ血药浓度的指标（２Ｄ）：服药后１２ｈ谷浓度；服药后２ｈ血药浓度或浓度时间曲线下面积（ＡＵＣ）在ＣｓＡ＋ＭＰＡ类药物＋激素的三联方案中的ＣｓＡ的血药谷浓度1.术后１个月内２００～３５０ｎｇ／ｍｌ2.１～３个月１５０～３００ｎｇ／ｍｌ3.３～１２个月１００～２５０ｎｇ／ｍｌ4.１年以上大于５０ｎｇ／ｍｌＣｓＡ的目标血药峰浓度参考值：1.术后１个月内１０００～１５００ｎｇ／ｍｌ2.１～３个月８００～１２００ｎｇ／ｍｌ3.３～１２个月６００～１０００ｎｇ／ｍｌ4.１年以上大于４００ｎｇ／ｍｌ在他克莫司＋ＭＰＡ类药物＋激素的三联方案中，他克莫司的目标谷浓度参考值：术后１个月内１０～１５ｎｇ／ｍｌ１～３个月８～１５ｎｇ／ｍｌ３～１２个月５～１２ｎｇ／ｍｌ１年以上５～１０ｎｇ／ｍｌ对于新生抗供体特异性抗体（ｄｅｎｏｖｏｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉａｌａｎｔｉｂｏｄｙ，ｄｎＤＳＡ）阳性且肾功能稳定的肾移植受者，建议维持他克莫司谷浓度大于６ｎｇ／ｍｌ。推荐１３：如果使用ＩＬ２ＲＡ或淋巴细胞清除性抗体作为诱导治疗用药，ＣＮＩ类药物目标药物浓度可适当减低。推荐１４：建议监测ＭＰＡ类药物的血药浓度（２Ｄ）。推荐１５：建议监测西罗莫司血药浓度（２Ｃ）。急性排斥反应的治疗•推荐１６：推荐在治疗急性排斥反应前进行活检，除非活检会明显延迟治疗（１Ｃ）。•推荐１７：建议对亚临床和临界急性排斥反应进行干预（２Ｄ）。•推荐１８：推荐使用糖皮质激素作为急性细胞性排斥反应的初始用药（１Ｄ）。（１）建议对发生急性排斥反应时未使用皮质激素的受者加用或恢复维持剂量的泼尼松（２Ｄ）。（２）对于激素冲击治疗效果不佳或复发的急性细胞性排斥反应，建议使用淋巴细胞清除性抗体或者抗Ｔ细胞抗体ＯＫＴ３（２Ｃ）。推荐１９：建议使用如血浆置换、静脉应用免疫球蛋白（ＩＶＩＧ）、抗ＣＤ２０单克隆抗体、淋巴细胞清除性抗体等单一或联合方案治疗急性抗体介导的排斥反应（ＡＭＲ），可联用或不联用糖皮质激素（２Ｃ）；推荐２０：发生急性排斥反应的受者，如未使用ＭＰＡ类药物，则建议加用ＭＰＡ类药物。正在使用硫唑嘌呤者建议换用ＭＰＡ类药物（２Ｄ）。慢性移植肾损伤的治疗•推荐２１：推荐对于所有不明原因肾功能下降的受者进行移植肾活检，以发现潜在的可能原因（１Ｃ）。•推荐２２：有ＣＡＩ以及ＣＮＩ毒性反应的组织学证据的受者，建议减量、撤除或替代ＣＮＩ（２Ｃ级）。对有ＣＡＩ，估算肾小球滤过率（ｅＧＦＲ）＞４０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２），尿蛋白／尿肌酐比值＜５００ｍｇ／ｇ（或其他等效蛋白尿评估方法）的受者，建议使用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（ｍＴＯＲｉ）替代ＣＮＩ（２Ｄ）。药物之间的相互影响•移植术后给予免疫抑制剂治疗是维持移植肾功能和肾移植远期良好疗效的关键。然而，免疫抑制剂治疗范围窄，药代动力学个体差异大是其临床合理用药的主要难题；其血药浓度与疗效和毒性密切相关，安全合理用药极为重要。影响血药浓度的重要因素是药物的相互作用。研究表明，钙通道阻滞药（ＣＣＢ）可能促进ＣｓＡ的吸收、增加生物利用度、减少容积分布、抑制肝脏微粒体氧化酶，从而抑制了ＣｓＡ的代谢、减慢了ＣｓＡ在肝脏的分解，增加ＣｓＡ血药浓度。临床上当ＣｓＡ与ＣＣＢ合用时可明显减少ＣｓＡ的用量。ＣｓＡ与ＭＭＦ之间存在相互作用，ＣｓＡ可使ＭＭＦ的血药浓度平稳增加，而ＭＭＦ却不影响ＣｓＡ的血药浓度。我国学者发现，护肝中成药五酯胶囊亦可使他克莫司的血药浓度显著提高。此外，肾移植受者除免疫抑制剂外常联用抗感染药（如抗真菌药、抗结核药）、非甾体镇痛药、利尿药、降压药、降糖药、Ｈ２受体阻滞剂等，使治疗药物趋于复杂。总结•本指南立足于循证医学证据，兼顾了全球的肾移植临床现状。在今后的临床诊疗过程中需结合我国国情探寻适合中国的诊疗规范，临床医师们要积极地行动起来，多学科联合进行多中心、前瞻性的随机对照临床研究，以提供更多中国人的循证医学证据。TheendTHANKYOU