从典型病例看临床药师在药学监护中的作用

1从典型病例看临床药师在药学监护中的作用汪震，刘东，丁玉峰，杜光(华中科技大学同济医学院附属同济医院,湖北武汉430030摘要目的：介绍临床药师介入临床药物治疗的方法和体会。方法:通过查房中遇到的一例疑难病例进行叙述及分析。结果:临床药师对该疑难病例临床用药提出建议，并且获得采纳。结论:药师参与临床疑难病例的诊疗，能更好的认识药物不良反应和相互作用，提高诊疗水平。关键词临床药师；伊曲康唑；甲基强的松龙；药物相互作用卫生部启动临床药师培训工作后，临床药学的发展加快，药师积极下临床，介入药物治疗的病例报道也开始有所增加【1】。本文报道一例不明原因白细胞升高的诊疗过程，以探讨临床药师如何在药学监护中发挥作用。1病例介绍患者，女，20岁，无职业。因“发现肺部病变半月”于2007-11-30入院。入院前3天的胸部CT示：右肺上叶尖后段及右肺中叶病灶，伴纵膈及左侧腋窝淋巴结增大。病程中不伴有发热、畏寒及乏力、纳差、盗汗，无咳嗽、咳痰及咯血，不伴有胸痛、胸闷、气促。既往于7岁确诊为红斑狼疮，于06年7月发现高血压，一直服用贞芪扶正胶囊6颗pobid；美托洛尔片12.5mgpobid；别嘌呤醇片0.1poqd；羟氯喹片0.2pobid；硝苯地平控释片30mgpoqd；贝那普利片10mgpoqd；甲基强的松龙12mgpoqd；小苏打1颗potid共八种药物至今；无家族病史，无药物过敏史。体检无明显阳性体征。入院诊断：1、右上肺病变性质待查：感染性？（1）细菌？（2）真菌？（3）结核？；2、SLE，继发性高血压诊疗过程：患者入院后积极行三大常规及肿瘤标志物等检查，同时积极送培养。由于纤支镜冲洗液及尿液均未培养出病原菌。依经验首先考虑细菌感染，行经验性抗细菌治疗。经2周抗细菌治疗后，复查患者胸部CT，无明显改善，遂停用抗生素，诊断性使用伊曲康唑注射液。用药方案：第一天0.2ivdripbid，以后0.2ivdripqd。用药过程中患者未诉任何异常及不适，然而治疗一周后复查，患者外周血中白细2胞（WBC）从伊曲康唑治疗前的9.6×109/L，中性粒细胞百分比75.8%，上升至WBC19.54×109/L，中性粒细胞百分比85%。临床药师立即提出可能是伊曲康唑与甲基强的松龙之间相互影响所致；但临床医师依经验断然否认。后请血液科主任医师会诊，建议动态观察血象变化并做骨穿，但患者拒绝骨穿。同时再次复查手指外周血涂片：分叶核粒细胞94.0%，嗜酸性粒细胞1.0%，淋巴细胞5.0%。由于白细胞异常升高原因不明，患者家属仔细询问患者本人后，再次找到主治医师，诉近日觉全身皮肤有轻度紧绷感，临床药师趁机再次请主治医师考虑药物相互作用可能，医师未做明确表态。6天后患者再次复查血常规示：白细胞计数31.59×109/L，中性粒细胞百分比87.8%。请风湿科主任医师会诊也未作出明确解释，建议继续完善相关检查经过慎重考虑，最后，医师决定停用伊曲康唑注射液。停药3天后复查：白细胞计数21.99×109/L，中性粒细胞百分比85.7%；同时患者仍无明显异常。至此，基本可以确定该患者的血象异常升高与用药有关。表1患者外周血白细胞数量与药物治疗日期白细胞×109/L中粒（%）中粒绝对值×109/L淋巴（%）RBC×1012/LHbg/LPLT×109/L药物治疗11.3012.9091.911.855.04.29124.031912.209.7075.87.3612.03.66108188左氧氟沙星、头孢地秦2周后12.2519.5485.016.617.64.33125.0381伊曲康唑注射液约1周12.2619.0590.317.215.064.56127382伊曲康唑注射液约1周12.3131.5987.827.726.304.30130.0269伊曲康唑注射液约2周1.321.9985.718.834.74.30127.0214停伊曲康唑注射液后3天1.620.21外院随访2讨论2.1伊曲康唑为第二代三唑类合成抗真菌药，主要在肝脏经CYP3A4代谢，同时，对CYP3A4也有抑制作用。由于多达50%以上的药物都需要经CYP3A4代谢，因此三唑类抗真菌药物在使用时，需特别注意药物相互作用。由于知识结构及临床工作侧重点的不同，药师很快想到药物相互作用可能。而医师由于从医3多年也很少看到小剂量激素引起如此高的血象，因此开始基本不予考虑。但当其他科室的医师会诊也未提出合理的解释，且看到患者没有严重感染的表现后，医师开始认真考虑药师建议，查阅了说明书和药师检索的国外文献【2，3】，最后全科讨论后停用了伊曲康唑。这是对临床药师工作的肯定。同时，也说明药物相互作用是临床药师开展工作的一个切入点。2.2细菌感染性疾病通常会有患者的外周血象白细胞数量增高，因此对于本例红斑狼疮的患者，首先应注意有无感染。若白细胞数异常增高为严重感染所致，停药会使病情进一步恶化，甚至危及其生命。对于本例患者，在临床药师了解了血常规的结果、但未见到患者之前，还不能确定白细胞升高的原因。但当见到患者神志清楚，饮食活动如常，并无任何不适时，便基本确定药物所致可能性大。之后一周，随着用药时间延长，患者血象进一步升高，同时几乎无任何特殊不适更提示感染可能性不大。因此，本例说明，药师除了应具有丰富的药物知识外，还应多观察患者，密切结合临床，才能真正在临床发挥作用。2.3甲基强的松龙由于其抗炎效果强而水钠潴留等副作用相对较小而广泛应用于临床。但正如医师的经验和有关文献【4】所述，大部分患者使用激素后外周血白细胞数量会升高，而能够升高到3万左右的相对少见。结合本病例，可能是患者年轻，骨髓造血功能较强，另外则可能与中药贞芪扶正胶囊有关。贞芪扶正胶囊含黄芪，女贞子等，按中医理论有滋阴补气养血之功效，可用来保护骨髓造血功能，有文献报道与化疗药物同用时，血象下降程度减轻，有不同程度的解毒保护作用【5】。另外，该中药是否会受伊曲康唑影响也一无所知，故今后还需加强对中药的研究。2.4患者外周血白细胞数在停用伊曲康唑注射液后下降缓慢，停药6天仍有20.21×109/L，与伊曲康唑的代谢缓慢有关。除此之外，据文献报道【6】，伊曲康唑在人体的3种主要代谢产物——羟化(OH-ITZ)、酮化(keto-ITZ)和N-去烃基(ND-ITZ)——不仅对CYP3A4有抑制作用，而且其抑制作用强于母药。另外，则还可能与皮质类固醇的药理作用半衰期也明显长于血药浓度半衰期。所以，考虑诸多因素，临床药师估计，该患者的外周血白细胞数量至少约需2周以上才能回到原来的水平，可在停药2周后再复查。2.5由于临床药师工作的广泛开展，对药物相互作用的重视程度也前所未有的提高，主要是由于在这方面的基础研究、尤其是国内的基础研究非常薄弱所致。但从另一个方面来说，对药物相互作用的监护仅是临床药师工作的一部分内容，尽管理论上认为，当患者用药超过5种以上，药物相互作用的发生率会大大增加，但在实际观察中，药物相互作用的临床意义有限，至少对于三唑类抗真菌药和激素之间，大部分影响没有显著的临床意义【7】。因而在工作中，更要注意区分哪些4是会影响患者诊疗和预后的，哪些是基本没有影响的，在此基础上，再决定是否提出用药建议，从而成长为一名真正的受临床欢迎的、懂得临床的临床药师。参考文献[1]赖瑛.从典型病例看临床药师在认识和监测药物相互作用中的作用[J].中国药学杂志，2009，44(18)：1434-1435.[2]Lebrun-VignesB,ArcherVC,DiquetB,etal.Effectofitraconazoleonthepharmacokineticsofprednisoloneandmethylprednisoloneandcortisolsecretioninhealthysubjects[J].BrJClinPharmacol.2001,51(5):443-50.[3]VarisT,KivistöKT,BackmanJT,etal.Itraconazoledecreasestheclearanceandenhancestheeffectsofintravenouslyadministeredmethylprednisoloneinhealthyvolunteers[J].PharmacolToxicol.1999Jul;85(1):29-32.[4]王欣，王福力，王颖。肾上腺皮质激素对白细胞总数及分类的影响[J].承德医学院学报，1996，13（4）：290-91.[5]黄常新，陈灵芝，赵建刚等。贞芪扶正颗粒对结直肠癌术后化疗骨髓毒性的保护作用[J].中国中西医结合外科杂志，2008，14（5）：441-46.[6]陈江飞，苗彩云，朱素燕等.抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展[R].中国临床药理学杂志，25（2）：153-157.[7]YuDT,PetersonJF,SegerDL,etal.Frequencyofpotentialazoledrug-druginteractionsandconsequencesofpotentialfluconazoledruginteractions[J].PharmacoepidemiolDrugSaf.2005,14(11)：755-67.作者简介：汪震，华中科技大学同济医学院附属同济医院抗感染专业带教药师。