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从药师的角度看动脉粥样硬化的治疗刘世霆广州南方医院药学部2008-04生于血管通畅长在动脉硬化死于血栓形成卒中10%5.5m冠心病13%7.2m癌症12%7.1m外伤9%5.2m感染7%2.8m其他27%15.6m艾滋病5%2.8m疟疾2%1.2m结核3%1.6m腹泻3%1.8m围产期因素4%2.5m慢性阻塞性肺病5%2.7mWorldHealthOrganization.AtlasofHeartDiseaseandStroke.2005动脉粥样硬化性疾病是人类最大的健康威胁心脑血管疾病：中国人群的主要致死原因NEnglJMed2005;353:1124–34.1286.91121.4784.1227.4125265.9171.5159.132.932.60200400600800100012001400心脏病脑血管病恶性肿瘤肺炎和流感感染性疾病恶性肿瘤脑血管病心脏病意外事故感染性疾病死亡率(100,000人/年)Age65yearsAge65years问题•什么是动脉粥样硬化(Atherosclerosis,As)？•动脉粥样硬化是怎样形成的？•动脉粥样硬化如何导致临床事件的发生？•从心梗看动脉粥样硬化的治疗什么是动脉粥样硬化？1799年CHParry在尸体解剖时，发现冠状动脉壁上有一些沙砾状的物质，导致血管出现硬化或骨化。猜测可能是石膏（CaCO3）的沉积。并称在冠状动脉里找到了引起心绞痛晕厥的主要原因。Dr.CHParry动脉粥样硬化的定义动脉粥样硬化(Atherosclerosis,简称AS)是指在动脉及其分支的动脉壁内膜及内膜下有脂质沉着(主要是胆固醇及胆固醇脂)，同时伴有中层平滑肌细胞移行至内膜下增殖，使内膜增厚，形成黄色或灰黄色状如粥样物质的斑块。1963年,德国病理学家Virchow提出:动脉粥样硬化是脂质堆积血浆脂质水平升高,促使大量脂质进入动脉壁,并在局部聚集,引起局部巨噬细胞和平滑肌细胞集结,并吞噬脂质,形成泡沫细胞;同时,细胞间质增多,血管内膜增厚,导致As斑块形成。脂质浸润理论血脂组成成分血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢OCHCH2OCR1OCR2OCH2OCOR3CH3CH3CH3CH3CH3CH3参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸0.951.0061.021.101.151.2020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLAp(a)CM残粒密度(g/ml)脂蛋白的大小及分类研究表明:高浓度天然LDL与巨噬细胞孵育,并不能使大量脂质进入细胞内堆积,并诱发泡沫细胞形成.因为LDL通过LDLR进入细胞后水解,产生的游离胆固醇,从而介导了细胞负反馈机制,下调细胞内胆固醇水平.动脉粥样硬化氧化学说•1983年Steinberg提出动脉粥样硬化氧化学说，实际上是脂质浸润理论的完善。•2002年Steinberg在“NatureMedicine”动脉粥样硬化专刊上发表“Atherogenesisinperspective:hypercholesterolemiaandinflammationaspartnersincrime”一文，奠定了低密度脂蛋白的氧化修饰产物oxLDL在动脉粥样硬化病变发生的中心地位DanielSteinberg化学修饰LDL-C动脉粥样硬化X高血脂与动脉粥样硬化形成之间存在中间环节：化学修饰特别强调:修饰的oxLDL不能被LDL受体所识别,只能通过清道夫受体介导进入细胞,而清道夫受体介导进入细胞的游离胆固醇没有负反馈调节作用临床进展:动脉粥样硬化危险因素的提出•1961年，WilliamKannel首次提出危险因素这一概念•文献陆续报道的危险因素已有300多个，可分为三大类：–主要的独立危险因素:吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病等–新显现的危险因素高同型半胱氨酸血症等–潜在的危险因素年龄、性别等WilliamKannel动脉粥样硬化的危险因素调控危险因素治疗目标注释高血压收缩压降低至140mmHg以下，舒张压降低至90mmHg以下(对有糖尿病的隔天收缩压控制在130mmHg以下，舒张压控制在85mmHg以下)糖尿病空腹血糖控制在126mg/dl(7mmol/L)根据需要使用饮食治疗、口服降糖药物和胰岛素高脂血症LDL控制在100mg/dl(2.6umol/L)以下推荐AHA饮食方案(总脂肪低于30%，饱和脂肪酸低于7%，每天胆固醇低于200mg)吸烟停止吸烟健康教育、尼古丁替代治疗饮酒限制过量饮酒轻至中度饮酒(1-2drinks/day)可以降低卒中体力活动每周至少3次30-60分钟的活动SaccoPL.NEJM2001；345：1113动脉粥样硬化的内皮损伤反应学说•在长期高脂血症及各种高危因素的共同作用下，oxLDL和胆固醇对动脉内膜造成功能性损伤，黏附因子表达增加，单核细胞进入内膜并活化为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬oxLDL，转变为泡沫细胞形成最早的粥样硬化病变脂质条纹。其后，一系列的炎症纤维增生性反应最总导致了动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的Ⅳ期Ⅰ期:动脉内膜黄色条纹。Ⅱ期:条纹增大，变软形成斑块Ⅲ期:斑块表面纤维变化，斑块发展进入中层Ⅳ期：斑块表面坏变脱落，有钙盐沉着及血栓形成动脉粥样硬化如何导致临床事件的发生？动脉粥样硬化的主要临床表现Adaptedfrom:DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):1–6.短暂性脑缺血发作心绞痛:•稳定性•不稳定性缺血性卒中心肌梗死周围动脉病变:•间歇性跛行•静息疼痛•坏疽•坏死问题大量临床证据表明：因为严重狭窄而引发的心梗只是很少一部分，大部分的心梗发生在管腔狭窄并不严重的斑块破裂的血管。Atherosclerosis,2000,149(2):251-266.不稳定斑块破裂引发血栓导致临床事件1989年，Muller开始关于急性心血管疾病触发性的研究，描述了“动脉粥样性斑块变得易于破裂”的现象。5年后，他创造了“vulnerableplaque/不稳定斑块”这个术语。Muller——近20年动脉粥样硬化研究的一大进展“单纯的斑块破裂本身并不会导致严重的心血管事件，斑块破裂基础上的血栓形成才是ACS发生的主要原因；”“血小板最先到达内皮细胞激活部位。血小板表面的糖蛋白Ib和IIb/IIIa提供了内皮细胞激活的的表面分子；”提出atherothrombosis(动脉粥样血栓形成)的概念。Constantinides描述了动脉粥样硬化斑块破裂导致了冠状动脉血栓形成。动脉粥样硬化发生发展的三个关键环节1脂质浸润LDL氧化修饰为ox-LDL，加速斑块进展。ox-LDL刺激MMPs水平与活性的增加，促进斑块破裂。23血小板聚集血栓形成不稳定心绞痛心梗缺血性卒中/TIA严重的下肢缺血心血管死亡ACS稳定性心绞痛/间歇性跛行斑块破裂基础上的血栓形成导致临床事件的发生心梗后冠状动脉粥样硬化的治疗•XXX,女,73岁。入院时间：2007-9-29•反复胸闷、胸痛约20年，加重9小时。•今晨3时许睡眠中出现剧烈心前区疼痛，持续存在，阵发加重，伴有出冷汗，恶心呕吐数次，为为内容物，物咖啡样物，大便1次，量少，性状可。头晕、乏力，曾服用“胃药”（具体不详），病情无缓解，9时许行心电图检查提示：心肌梗死，给予硝酸甘油含服，吸氧，并呼叫“120”急救，于我院急诊冠脉造影检查，造影显示“左主干正常，左前降支开口狭窄60％，中段完全闭塞；第一对角支开口狭窄50％；第二对角支开口狭窄50％；左回旋支开口及近段狭窄50％；右冠状动脉多处动脉硬化”。最后诊断1、冠状动脉粥样硬化性心脏病急性前壁心肌梗死，Killip1级2、高血压3级（极高危组）3、2型糖尿病心肌梗死•在冠状动脉粥样硬化的基础上发生冠状动脉血供急剧减少或中断，使相应的心肌严重而持久地急性缺血导致心肌坏死。•冠状动脉闭塞后20~30分钟，受其供血的心肌即有少数坏死，1~2小时之间绝大多数呈凝固性坏死，心肌间质充血、水肿及炎症细胞浸润。其后，坏死的心肌逐渐溶解，形成肌溶灶。随后渐有肉芽组织形成。a-羟丁酸脱氢酶(HBDH)时间浓度（U/L）属性2007-9-29394H2007-9-30852H2007-10-1585H2007-10-5322H2007-10-10223NCK-MB定量(CK-MBm)时间浓度(ng/ml)属性2007-9-2943.38H2007-9-30138.39H2007-10-111.3H2007-10-51.38N肌酸激酶(CK)时间浓度（U/L）属性2007-9-29706H2007-9-301342H2007-10-1482H2007-10-5100N心型肌酸激酶(CK_MB)时间浓度（U/L）属性2007-9-2951H2007-9-3097H2007-10-131H2007-10-510N乳酸脱氢酶(LDH)时间浓度(U/L)属性2007-9-29710H2007-10-5323H2007-10-10246H2007-10-18187N肌钙蛋白定量(CTn)时间浓度(ng/ml)属性2007-9-2920.28H2007-9-3055.92H2007-10-133.53H2007-10-55.41H2007-10-100.36H2007-10-180.09N肌红蛋白定量(MYO)时间浓度(ng/ml)属性2007-9-29443H2007-9-30122H2007-10-156N心梗后动脉粥样硬化的治疗•再灌注心肌–介入治疗：PTCA和PCI;溶栓疗法•降低心脏负荷，扩张心脏血管及改善心肌代谢•降脂–普伐他汀（安全降脂），阿托伐他汀（强效降脂），辛伐他汀等•有效降低血糖–阿卡波糖，二甲双胍等•严格控制血压–ACEI，CCB，ARB等•预防血栓形成–阿司匹林，氯吡格雷等再灌注心肌•具备施行介入治疗条件的医院在患者抵达急诊室明确诊断之后，对需进行直接PCI者边给予常规治疗和术前准备，边将患者送心导管室进行PCI手术。•不具备施行介入治疗条件的医院或因患者就诊延误，在接诊30分钟内进行溶栓治疗。•急诊给予前降支近段置入3.0/32mmTAXUSLiberte紫杉醇药物洗脱支架1枚，PCI手术成功。减轻心脏负荷•美托洛尔片：2007-9-29至2008-3-27•硝酸甘油注射液：2007-9-29至2007-10-2•单硝酸异山梨酯片：2007-10-4至2007-12-5•单硝酸异山梨缓释胶囊：2007-12-5至2008-3-27改善心肌代谢•曲美他秦片：2007-10-11至2008-3-27•极化液疗法：氯化钾1.5g,胰岛素10U加入10%葡萄糖500ml静脉滴注。2007-9-29至2007-10-4调脂•阿托伐他汀钙片：2007-9-29至2007-12-1820mg,1/日;10mg,1/晚•氟伐他汀胶囊：2007-12-5至2007-12-102008-3-12至2008-3-13•辛伐他汀片：2008-3-13至2008-3-27甘油三酯(TG)时间浓度(mmol/L)属性2007-9-302.06H2007-10-181.11N2007-11-301.29N极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)时间浓度（mmol/L）属性2007-9-301.5H2007-11-300.6N2008-3-130.7N控制血糖•胰岛素注射液（普通）：2007-9-29至2007-10-1•门冬胰岛素注射液：2007-10-1至2007-10-10•阿卡波糖片：2007-10-10至2008-3-27葡萄糖(GLU)时间浓度(mmol/L)属性2007-9-2915.2H2007-9-3012.4H2007-10-19.95H2007-10-107.6H2007-11-305.9N控制血压•培哚普利片：2007-9-30至2007-12-10•氯沙坦钾/氢氯噻嗪片：2007-12-2至2007-12-3•吲达帕胺缓释片：2007-12-3至2008-3-26•颉沙坦