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內科學誌 2008；19：472-480聯絡人：張天鈞通訊處：100台北市中山南路7號台大醫院內科部從腫瘤轉移機轉談甲狀腺未分化癌藥物治療之進展花士哲1盧介祥1張天鈞21嘉義基督教醫院內科部內分泌新陳代謝科2台大醫院內科部代謝內分泌科前言癌症的死亡原因，絕大多數(約90%)病人是死於轉移，而非腫瘤本身。腫瘤要成功地轉移至遠處，盡其所能要運用各種策略以完成下列幾個步驟：(1)脫離原腫瘤並移行(migrate)進入血液或淋巴系統(intravasation)、(2)定位及辨認要移轉的目標位置並轉出血液或淋巴系統(extravasation)、(3)建立好轉移基地，並長成新的腫瘤。由於目前分子醫學的進步，愈來愈瞭解癌轉移的機轉，也開發出愈多的標靶藥物摘要絕大多數癌症是死於轉移而非腫瘤本身，因此瞭解轉移的機轉是現今很重要的研究課題。早在十九世紀，有一位Paget學者，提出一個種子與土壤的假說(seedandsoilhypothesis)來解釋轉移現象，即擴散的癌細胞如種子，必須有適合其生長的特殊土壤（目標器官），才能成功順利地長成而轉移腫瘤。癌細胞病理上，猶如寄生蟲，需要依賴並利用宿主環境，才能自我存活。腫瘤為了成功轉移，本身會運用各種策略，除了血管新生作用之外，還有其它機轉，比如由上皮細胞轉型成間質細胞（epitheilial-to-mesenchymaltransition,EMT）以更具移行力和侵犯力，也能適應各種不同環境轉換不同細胞形態的高度可塑能力。而腫瘤與其所處的宿主微環境（microenviorment），包括纖維母細胞、免疫細胞和胞外間質等，都有緊密的交互作用，也會決定並影響腫瘤轉移的進程。關於癌細胞為什麼會轉移到特定的目標器官，近來有研究證據支持細胞激素及其對應受體，類似發炎機轉的理論。也有研究提出癌症幹細胞的觀念。甲狀腺未分化癌為一有高轉移率與死亡率的癌症，傳統的治療方式包括手術、放射線治療、化學治療或其合併治療，效果非常不理想，病患經診斷後平均只能存活三個月。透過對於癌轉移機轉的更多認識，現在有許多分子標靶的藥物研究進行中，在人體試驗上的效果令人期待。關鍵詞：癌症轉移（Cancermetastasis）機轉（Mechanism）甲狀腺未分化癌（Anaplasticthyroidcancer,ATC）標靶療法（Targettherapy）來對抗癌症。甲狀腺未分化癌是最難治療的甲狀腺癌，也是存活期最短的癌症之一，雖然放射線療法有效，但病人卻容易因轉移而死亡，因此若能了解轉移的機制，並加以抑制，甲狀腺未分化癌的治療就會變得較為容易。癌細胞轉移運用的多種策略1.上皮細胞轉型成間質細胞(epithelial-to-mesencymaltransition,EMT)癌細胞為了會變得更具有侵犯(invasive-ness)和移行的能力，進而遠處擴散(dissemi-nation)，轉移細胞會與原腫瘤脫離細胞間的連結，也會由原本上皮細胞(epithelialcell)的表面的分子標記及細胞特質轉換成間質細胞(mesenchymalcell）的型態，如表一所列，這現象稱為epithelial-to-mesenchymaltransition(EMT)1-3。不同的腫瘤類型會有不同侵犯周邊組織的型式4，組織學上發現主要有兩大類型。第一種類型為單一細胞侵犯型（singlecellinvasion），在腫瘤周邊組織會發現單一或散落的癌細胞。第二種類型為集體細胞侵犯型（collectivecellinvasion），即發現癌細胞成群結集在一起，而非單獨行動。第一種單一細胞侵犯型主要會以類纖維母細胞（fibroblast-like）或類白血球細胞(leukocyte-like)模式在胞外間質（extracellulamatrix,ECM）上移行。類纖維母細胞模式具有下列幾個特性：（1）像纖維母細胞的型態、（2）細胞間連結消失、（3）侵犯能力及細胞與胞外間質的交互作用較強，例如細胞表面表現較多的integrin和蛋白質水解（proteases）、（4）細胞分裂能力低5。黑色素細胞瘤（melanoma）即屬此型2，會在ECM上挖隧道前進。相反地，類白血球細胞像阿米巴式（ameboid）的移動，和胞外間質的交互作用較弱，不需要依賴蛋白質水解分解ECM，而是靠自己能變形通過ECM上的隙縫而前進6，有些血液腫瘤和神經內分泌腫瘤（如肺小細胞癌）等2即屬此類。集體細胞侵犯型即侵犯組織的癌細胞仍保留細胞彼此間的連結。而這集合細胞中，比較特殊的是位於侵犯前端（invadingfront）的細胞群，它們細胞表面會表現較多的integrin，和ECM有較強的連結，也有較多能分解胞外間質的matrixmetalloproteinase（如MT1-MMP、urokinaseplasminogenactivator（uPA）、uPAreceptor、MMP-2等）7。這現象與胚胎發育過程中的型態發育機轉可能相仿。2.癌細胞之可塑性（Tumorcellplasticity）癌細胞的可塑性很強，是指它為了完成轉移的目的，可以在不同的環境中轉換成不同的細胞型態，除了前面所提到的EMT，間質細胞的型態也會因所處的環境中有蛋白質水解抑制劑，而轉換成不需依賴水解的阿米巴表一：上皮細胞與間質細胞的差異性上皮細胞間質細胞表面分子標記細胞特質表面分子標記細胞特質E-cadherinEpithelialN-cadherinFibroblasticCytokeratinsNonmotileVimentinMotileZO-1NoninvasiveNCAMInvasiveOccludinAnoikis(apoptosistriggeredSnailScatteringbylackofattachmenttoasubstrate)DesmoplakinPolarizedTwistAnoikisresistanceFibronectinLowproliferationMMP-2,-3,-9NonpolarizedIntegrinαvβ6AdaptedfromYilmazM,ChristoforiG,LehembreF.Distinctmechanismsoftumorinvasionandmetastasis.TrendsMolMed2007;13:535-41.473從腫瘤轉移機轉談甲狀腺未分化癌藥物治療之進展細胞型態。所以癌細胞有能力依所處的微環境(microenvironment)不同，而去轉換不同的侵犯模式，比如處在不同的抗癌藥物的環境下8。當抵達要轉移的目的地時，穿出血管後，間質細胞型態又可以轉換成原來上皮細胞的型態(mesenchymal-to-epithelialtranslation,MET)9，生成新的腫瘤。3.宿主微環境（microenviorment）的重要性病理學上，癌症病理其實跟寄生蟲很類似，需要依賴並利用宿主環境，才能自我存活。腫瘤為了自己轉移成功，除了可能有EMT和能適應各種不同環境的高度可塑性等機轉，腫瘤與其所處的宿主微環境(microenviorment)，包括纖維母細胞、免疫細胞和胞外間質等，都有緊密的交互作用，也會決定和影響腫瘤轉移的進程。例如有許多研究發現把低度轉移能力的癌細胞曝露在有致癌轉移訊號的微環境中，會轉變成有高度的侵犯和轉移能力10-16。而不同個體基因的差異性也會造成不同的宿主微環境，微環境中致癌和抑癌因子的差異，會影響到腫瘤的轉移能力17,18。胞外間質中的纖維母細胞在癌轉移上也有很重要的角色。纖維母細胞會分泌許多間質(matrix)，而胞外間質的構成內容可能會決定腫瘤會轉移到那個器官19。例如fibronectin堆積的增加可以做為導引轉移的訊號20。轉移處胞外間質內matrixmetalloproteinases和matrixmetalloproteinaseinhibiors濃度的消長也會影響到腫瘤是否會轉移21,22。4.細胞激素（cytokines）免疫細胞會被吸引到發炎的地置，是因為細胞和發炎位置間有細胞激素與細胞激素受體（receptor）互相吸引的作用力存在23。而目前仍然不太清楚癌細胞為什麼會轉移到特定的目標器官，有各種嘗試解釋的假說，較多的證據支持把發炎機轉的『細胞激素（cytokines）與細胞激素受體（cytokinereceptors）交互作用』用在解釋轉移機轉，即癌細胞會運用許多種細胞激素來告訴它要轉移到何處24。以乳癌細胞為例，細胞表面會表現很多如CXCR4和CCR7等細胞激素受體，而發現乳癌常轉移的器官，也表現較多的會相吸引的細胞激素如CXCL12/SDF-1α和CCL21/6kine等25。胃癌和攝護腺癌的轉移也被發現有互相作用的細胞激素及其相對應受體的存在26,27。腫瘤細胞會分泌血管內皮生長因子VEGF（vascularendothelialgrowthfactor）、TGF-β、TNF-α（tumornecrosisfactor-α,TNF-α）等細胞激素來誘導肺部內皮細胞表現S100A8及S100A9等chemoattractants來幫助癌細胞轉移28。但相反地，如果目標器官無法表現相對應的細胞激素或相對應受體，轉移就不會成功29。因此，目標器官上間質細胞所表現的激素或相對應受體，能控制轉移速率30。5.癌細胞轉出血管（extravasation）癌細胞會黏附在血管內皮細胞，之後再移行出血管而侵入周邊組織。其分子機制迄今仍不甚清楚。可能的機轉是：（1）癌細胞會與內皮細胞上的特定表面受體結合、（2）血小板的協助角色。血循中的癌細胞會利用血小板來躲避α-腫瘤壞死因子的毒殺而增加存活度31，並幫助腫瘤栓塞至遠端的小血管。血小板也可以促進癌細胞在與內皮細胞黏附之後的血管新生作用，如此可以促進轉移腫癌的生長32-35。在動物實驗上，也發現阿斯匹靈可以抑制癌之轉移，可能是因降低癌栓塞的發生率和血管新生作用36-38。許多腫瘤癌細胞會過度表現血管內皮生長因子，是最重要的血管新生因子，會增加血管內皮細胞的通透性，促進癌細胞的轉出血管39。6.癌症幹細胞(cancerstemcells)早在1889年，Paget40提出一個種子與土壤的假說(seedandsoilhypothesis)來解釋轉移現象，即擴散的癌細胞如種子，必須有適合其生長的特殊土壤(目標器官)，才能成功順利地長成而轉移腫瘤。Paget的假說現在有愈來愈多研究證據的支持。近年來發現，癌症進展過程中，轉移癌細胞並非是晚期才會出現的，而是在很早期就有了。有研究指出可能有癌症的幹細胞(cancerstemcells)或初發細胞(cancer-initiatingcells,CIC)的存在，和幹細胞類似，它們具有自我更新(self-renewal)的能力且會形成腫瘤。原發的腫瘤上可能有一群CIC的細胞，會離開原腫瘤而扮演像種子的角色到遠處長成轉移腫瘤41,42。花士哲盧介祥張天鈞474CIC形成的機轉可能是源自：(1)正常幹細胞的癌化(oncogenictransformation)、(2)前驅細胞(progenitorcell)的轉型突變、(3)癌細胞與幹細胞的融合(fusionofcancercellswithstemcells)、(4)癌細胞轉成未分化型態(dedifferentiatonofcancercell)42。癌症幹細胞的存在，目前研究者已經在血癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌、腦癌等癌症找到證據43-47。若能找到並深入瞭解各種癌症其幹細胞之特性，癌轉移之治療會有極大的突破性發展。7.血管新生(angiogenesis)血管新生(angiogenesis)在正常人體生理上，比如胚胎發育、傷口癒合、女性月經週期等，都有極重要的角色。在腫瘤的生長與轉移機轉上，血管新生也同樣有很重要的角色。隨著腫瘤長大，它不再只依靠滲透作用來獲取養分，必須透過血管新生作用來供給。血管新生機轉是個精密調控的動態平衡，包括腫瘤與微環境的交互作用。血