从胺碘酮指南看抗心律失常药物治疗

从胺碘酮指南看抗心律失常药物治疗阜外心血管病医院急症抢救中心朱俊六十年代后期发现胺碘酮具有抗心绞痛作用七十年代初才发现胺碘酮有明显抗心律失常作用八十年代初美国用它治疗顽固性心律失常，因剂量大(负荷剂量达37.8g,维持量达1.2g/d)，出现严重毒副作用胺碘酮的临床应用进入低潮1989和1991年心律失常抑制试验(CASTI和II)的结果表明，IC类抗心律失常药氟卡尼、英卡尼和莫雷西嗪治疗心梗后室性心律失常作用值得怀疑重新评价胺碘酮治疗心律失常的地位胺碘酮发展简史抗心律失常药物应用从胺碘酮应用的兴衰，反应出心律失常治疗的探索过程，以及合理应用抗心律失常药的重要性CAST试验后心律失常治疗观念转变：——强调基础疾病治疗，去除诱因——降低死亡率——通过终止心律失常或控制室率改善血流动力学状态——消除由心律失常引起的症状抗心律失常药物评价药物控制心律失常的有效性安全性：药物促心律失常作用、负性变时、负性变力、脏器毒性远期预后影响胺碘酮指南的制定40余年的临床应用，积累一定的经验胺碘酮的有效性及安全性有了循证医学的证据90年代后AM使用全球性增长，到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1％胺碘酮的药理、药代和临床使用的复杂性有效的抗心律失常作用之外，具有一定的心脏外的不良作用国外已经有相应的指南为了规范化及合理应用的需要，制定了我国的指南盐酸胺碘酮化学结构式OCC2H5-O-CH2-CH2-NHClC2H5(CH2)3-CH3IIAmiodaroneO碘化苯并呋喃衍生物——钾通道阻滞(III类药物)：可同时抑制慢、快成分的延迟整流钾电流（IKs、IKr）。阻滞超快激活的延迟整流钾电流（IKur）和内向整流钾电流（IK1）不同于其它纯Ⅲ类药（选择阻滞Ikr），具有一定的使用依赖性，尽管延长QT，极少产生扭转室速——钠通道阻滞(轻度)不同于其它Ⅰ类药，促心律失常少，不增加死亡率，不抑制心功能作用特点：多因素作用作用特点：多因素作用——钙通道阻滞(轻度)抑制早期后除极(EAD)和延迟后除极(DAD)减少扭转室速——非竞争性抑制a、b肾上腺素能受体削弱交感肾上腺系统活性，抑制急性期的电不稳定性。利于VT/VF防治，抗心律失常作用减慢窦性心律延长心房肌、心室肌动作电位时程和有效不应期延长旁路前向和逆向有效不应期减慢心房、房室结和房室旁路的传导药理作用(1)抗心肌缺血作用降低外周阻力并且减慢心率，从而降低心肌耗氧量直接作用于冠脉血管平滑肌，增加冠脉流量口服负性肌力作用轻或无降低主动脉压和外周阻力，从而维持心输出量药理作用(2)心电图改变RR间期延长PR间期延长QT间期延长QRS波通常不增宽可出现独特的分裂双峰T波药代动力学特点极高的脂溶性，分布容积大（60L/kg）易在肺、肝、肾、心、脂肪等沉积口服生物利用度30％-50％，口服达峰时间2.5-5小时静脉达峰时间15-30分钟属三室模型血药浓度和剂量呈线性相关需要数月达到血浆稳态血药浓度与临床疗效及毒性作用相关性不好肝脏代谢，粪便、胆汁排泄，几乎不从肾脏排泄清除半衰期变异大且长:口服35-110天胺碘酮主要代谢产物去乙基胺碘酮亦具有药理活性，比胺碘酮的清除半衰期更长不同剂型静脉制剂与口服制剂作用不完全相同静脉应用早期主要表现为I,II,IV类抗心律失常药物的作用，III类药物的作用出现较晚较长时间静脉用药会出现口服药的药理作用胺碘酮口服起效及清除均慢，其口服需数天至数周起效,负荷量越大，起效越快静脉起效时间数小时胺碘酮的临床应用以上特点决定了：胺碘酮具有广谱抗心律失常作用用药方法——负荷量＋维持量起效时间长，停药后清除时间长用药的复杂性胺碘酮在房颤中的应用胺碘酮与房颤/房扑胺碘酮的作用————不能转复，但心室率降低，血液动力学及症状改善——降低电击心房除颤阈值(不同于I类)——有利于电击复律后窦律的维持胺碘酮转复心房颤动急性复律胺碘酮静注优于奎尼丁(口服)急性转律，与IC类药物(氟卡尼、普罗帕酮)比较：－急性转复率相似－早期转复率(1h内)，IC类药物高于胺碘酮－24h的转复率胺碘酮略优于IC类药物转复48h内房颤①先给静脉负荷150－300mg静注，20mg/kg24h静滴②有效转复律可达55％－95％超过48h房颤转复①华发令抗凝，INR2.0－3.0②600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持③不能转复者电复律胺碘酮用于心房颤动转复后窦律的维持低剂量乙胺碘呋酮用于心房颤动或心房扑动心脏转复后维持窦性心律JAMA1992;267:3332-333389例心脏转复后1、2和3年间维持窦性心律病人的累积百分比分别为61%、56%和53%胺碘酮对难治性房颤或房扑维持窦性心律的长期疗效AmJCardiol1995;76:47-50110例对慢性房颤1年、3年和5年维持窦律分别为95％、90％和82％对阵发性房颤1年、3年和5年维持窦律分别为80％、57％和43%CTAFTheNewEnglandJournalofMedicine--Vol.342March302000403例一年内维持正常窦性心律：胺碘酮：69%传统治疗：39%胺碘酮在预防房颤复发方面较索他洛尔或普罗帕酮更为有效AmiodaronetoPreventRecurrenceofAtrrialFibrillationD.RoyANDOTHERS胺碘酮预防房颤复发(CTAF)研究背景：恢复并维持窦性心律是房颤治疗的理想目标。一些未设立对照组的研究提示，小剂量胺碘酮在预防房颤复发方面较其他药物更为有效，但迄今没有大规模的随机研究对此进行证实研究机构：加拿大全国19家心脏病研究中心研究设计：多中心，前瞻性，随机，对照研究研究对象：403例，最近6个月内发生有症状的房颤(其中至少有一次房颤必须持续10分钟以上，并需通过心电图证实)并计划进行长期的抗心律失常治疗的患者TheNewEnglandJournalofMedicine--Vol.342March302000胺碘酮预防房颤复发(CTAF)治疗方案：随机分组，403例慢性，症状性房颤患者转复成窦律后，随机分成二组：－胺碘酮组－传统治疗组：索他洛尔，心律平研究方法：－胺碘酮口服负荷量后：200毫克/天－索他洛尔：平均239毫克/天－心律平：平均544毫克/天随访时间：1-2年结果：一年内维持正常窦性心律：胺碘酮：69%传统治疗：39%(P0.001)平均AF复发时间：胺碘酮组：340天传统治疗组：201天(P0.05)中断治疗率：胺碘酮组：34%传统治疗组：46%(P=0.01)因不良反应中断治疗：胺碘酮组：18%传统治疗组：11%(NS)因疗效差中断治疗：胺碘酮组：8%传统治疗组：28%(P0.001)胺碘酮预防房颤复发(CTAF)1008060402000100200300400500600随访时间(天)未复发的患者(%)P0.001Amiodarone(n=201)Sotalororpropafenone(n=202)图A胺碘酮预防房颤复发(CTAF)结果1008060402000100200300400500600随访时间(天)未复发的患者(%)Amiodarone(n=201)Sotalor(n=101)propafenone(n=101)图C胺碘酮预防房颤复发(CTAF)结果年龄≤65岁65岁性别男女器质性心脏病表现有无心血管疾病表现有无房颤类型阵发性持续性首诊时间≤6个月6个月左房大小45mm≥45mm左室肥大是否临床症状明显的二尖瓣或动脉瓣是否0.00.20.40.60.81.01.2二种治疗效果相当胺碘酮组治疗效果更好研究组整体的结果胺碘酮组较之于对照组房颤复发的相对危险度及95％可信区间(CTAF)结果我国关于胺碘酮治疗房颤的文献1994年杨艳敏等81例慢性房颤，用药后9例转复，余72例电转复。平均随访14.5月。维持窦性心律半年71.6%，1年63.0%2001年任自文等68例非瓣膜病性房颤(阵发房颤56例,持续房颤12例)。随访平均3.8年。显效（阵发发作消失，持续转复）72.1%，有效（阵发发作减少60%，持续转为阵发）14.7%2001年刘坤申等108例房颤复律后，胺碘酮维持窦律有效率1个月，半年，1年和2年分别为98.1%，88.3%，71.8%，56.3%。而奎尼丁为65.0%，20.0%，0，0胺碘酮控制房颤心室率胺碘酮口服或静脉给药，虽可以降低室率，但长期应用可能有一定副作用（Ⅱb类），但对危重患者控制室率（Ⅰ）β阻滞剂（Ⅰ）钙拮抗剂（Ⅰ）洋地黄：伴有心功能不全者选用胺碘酮与房颤/房扑胺碘酮治疗房颤的进展——胺碘酮与受体阻滞剂合用，心脏死亡、心律失常及猝死死亡相对危险均较单用其一明显降低——胺碘酮与血管紧张素受体拮抗剂合用，可使维持窦性心律者明显增多——心脏手术前后用胺碘酮预防房颤发作应用依贝沙坦维持持续型心房颤动患者的窦性心律Circulation.2002;106:331-336房颤持续7天以上的患者随机分为2组：I组接受胺碘酮合并依贝沙坦，II组只用胺碘酮2个月窦性心律：I组84.79％，II组63.16％（p＝0.018）多变量分析显示应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂是复律后与维持窦性心律相关的唯一重要变量。用依贝沙坦治疗的患者的房颤复发的危险度是0.35结论：用依贝沙坦加胺碘酮降可低患者2个月内房颤的复发率，延长第1次心律失常复发的时间。在胺碘酮治疗中加入依贝沙坦降低心律失常的复发他汀与房颤FurioColivicchietal:Effectsofstatintherapyontherecurrenceofpersistentatrialfibrillationinpatientswithessentialhypertension——851consecutivepatients(59,3%males;meanage69,3years)withessentialhypertension,initialadmissionforpersistentAF,dischargefromhospitalinsinusrhythmaftereffectivepharmacologicalorelectricalcardioversion,noclinicalorlaboratoryevidenceofanyotherconcomitantcardiacdisease,includingcoronaryarterydiseaseoranyformofrelevantvalvulardysfunction.他汀与房颤——Pharmacologicaltreatmentatdischargeincludedstatinsin294patients(34,5%)——Patientstreatedwithstatinsshowedsignificantlyhigherbaselinetotalcholesterollevels(p0,001),butdidnotdifferfromtherestofthestudypopulationforage,genderdistribution,durationofAFbeforeadmission,meannumberofpreviousepisodesofAF,meanechocardiographicleftventricularmass,meanechocardiographicleftatrialdiameterandmeanleftventricularejectionfraction.他汀与房颤——Atone-yearunadjustedAFrecurrenceratewas50,6%inthestatintreatmentgroupand58,5%intheno-statingroup(OR0,72;95%CI0,54-0,