搜索
从血糖长期控制的重要性看新老降糖药的差异我国糖尿病血糖控制状况不容乐观•2010年全国98658名≥18岁成人糖尿病调查数据显示：在所有糖尿病患者中，接受治疗的患者仅为25.8%，血糖控制率不到40%n=11444“知晓”是指所有糖尿病患者中报告了确诊糖尿病的患者比例；“治疗”是指所有糖尿病患者中使用糖尿病治疗药物的患者比例；“血糖控制”是指接受治疗后HbA1c7.0%的患者比例。XuY,etal;2010ChinaNoncommunicableDiseaseSurveillanceGroup.JAMA.2013;310(9):948-959.知晓率治疗率血糖控制率30.1%25.8%39.7%糖尿病高血糖与大血管并发症密切相关UKPDS35研究：•糖尿病并发症的发生率与血糖水平具有强相关性，随着血糖水平升高，心肌梗死、卒中、心衰的发生风险呈现上升趋势StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.HbA1c(%)危险比危险比心肌梗死HbA1c(%)HbA1c(%)危险比卒中心衰HbA1c每降低1%，心肌梗死的相对发生风险可显著降低14%（P0.0001）、卒中风险可显著降低12%（P=0.035）、心衰风险可显著降低16%（P=0.021）。研究设计：UKPDS35研究是一项在英格兰、苏格兰和北爱尔兰23家医院开展的前瞻性、观察性研究，旨在确定2型糖尿病患者高血糖与糖尿病并发症（大血管和微血管并发症）的关系。研究中4585名患者被纳入并发症发生率分析，3642名患者被纳入并发症相对风险分析。主要复合终点为与糖尿病相关的任何终点或死亡、全因死亡率。次要复合终点包括心肌梗死、卒中、截肢（包括外周血管疾病引起的死亡）和微血管疾病（主要为视网膜光凝术）。单一终点包括非致死性心衰和白内障摘除术。糖尿病高血糖与微血管并发症密切相关中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-498.StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.微血管并发症糖尿病视网膜病变糖尿病肾病神经病变HbA1c每降低1%，微血管并发症的相对发生风险可显著降低37%（P0.0001）UKPDS35研究HbA1c(%)危险比微血管并发症DCCT/EDIC研究：血糖长期控制可降低T1DM患者的并发症风险TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed.1993;329(14):977-986.TheDiabetesControlandComplicationsTrial/EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications(DCCT/EDIC)StudyResearchGroup.NEnglJMed.2005;353(25):2643-2653.研究设计：DCCT研究是一项多中心、随机、对照研究，在1型糖尿病患者中，评价强化降糖以维持血糖接近正常水平是否可降低糖尿病并发症的发生风险和严重程度。研究共纳入1441名1型糖尿病患者，其中726名无糖尿病视网膜病变（一级预防队列），715名有轻度视网膜病变（二级预防队列），随机接受强化降糖治疗（胰岛素泵或每日至少3次胰岛素注射，n=730）或标准降糖治疗（每日1-2次胰岛素注射，n=711），平均随访6.5年并定期评估糖尿病视网膜病变和其他并发症的发生与进展。EDIC研究旨在探讨DCCT研究期间的强化降糖治疗是否影响长期的心血管疾病发生率，心血管疾病定义为非致死性心肌梗死、卒中、心血管死亡、确定的心绞痛或需要行冠脉血运重建术。EDIC研究平均随访17年，93%的患者随访至2005年2月1日。11975HbA1c(%)0246810时间(年)心血管事件的累积发生率非致死性心肌梗死、卒中或心血管死亡的累积发生率时间(年)时间(年)存在风险的患者数强化降糖组标准降糖组70571468368862961811392存在风险的患者数强化降糖标准降糖70572168669464063711896-42%(P=0.02)-57%(P=0.02)强化降糖组标准降糖组ADVANCE研究：血糖长期控制可降低T2DM患者的并发症风险研究设计：ADVANCE研究是一项析因设计的多中心、随机、对照研究，在2型糖尿病患者中，评价强化降糖使HbA1c≤6.5%对大血管并发症的影响。研究共纳入11140名2型糖尿病患者，随机接受强化降糖治疗（n=5571）或标准降糖治疗（n=5569），中位随访5年。主要终点为心血管事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）和微血管事件（新发的或恶化的糖尿病肾病或视网膜病变）的复合终点。ADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed.2008;358(24):2560-2572.强化降糖组标准降糖组HbA1c平均值(%)随访时间(月)随访时间(月)HbA1c(%)强化降糖组标准降糖组7.327.017.296.707.296.537.296.53存在风险的患者数557155695495549849684911199220247.306.937.316.507.336.52微血管事件的累积发生率(%)54305431535853535233520751205069505549954824476442584204473494HR0.86(95%CI:0.77-0.97)从药物治疗看影响血糖长期控制的主要原因传统单药治疗持续时间不足低血糖限制了强化治疗体重是影响血糖达标的重要因素需要创新机制的药物传统单药治疗难以维持血糖长期控制UKPDS研究：随着单药治疗时间延长，血糖逐渐恶化ADOPT研究：随着时间延长，单药治疗失败率增加369098760HbA1c中位值(%)时间(年)饮食干预(n=200)二甲双胍(n=181)UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):854-865.KahnSE,etal;ADOPTStudyGroup.NEnglJMed.2006;355(23):2427-2443.氯磺丙脲(n=129)格列本脲(n=149)胰岛素(n=199)研究设计：UKPDS34研究旨在探讨二甲双胍强化降糖治疗的优点与不足。UKPDS研究共纳入4075名2型糖尿病患者，并在753名患者中开展了一项随机对照研究，观察时间为10.7年（中位值），患者随机接受传统治疗（主要为饮食干预，n=411）或二甲双胍治疗（n=342），研究人员对二甲双胍治疗患者和951名超重患者（265名接受氯磺丙脲、277名接受格列本脲、409名接受胰岛素治疗）进行比较分析。主要终点为糖尿病相关评价指标、糖尿病相关死亡和全因死亡的复合终点。此外，在537名患者中开展了另一项随机对照研究，这些患者已使用最大剂量的磺脲类药物，空腹血糖仍有增加（6.1-15.0mmol/L），随机继续磺脲类治疗（n=269）或加用二甲双胍治疗（n=268）。研究设计：ADOPT研究是一项多中心、随机、双盲、对照研究，旨在评估罗格列酮、二甲双胍和格列本脲作为新诊断2型糖尿病患者的起始治疗的疗效（维持长期血糖控制的疗效）。研究共纳入4360名30-75岁的2型糖尿病患者（FPG7.0-10.0mmol/L），随机接受罗格列酮4mg/d（可增加至最大剂量4mgbid，n=1456）、二甲双胍500mg/d（可增加至最大剂量1000mgbid，n=1454）或格列本脲2.5mg/d（可增加至最大剂量7.5mgbid，n=1441）治疗，中位治疗时间4.0年。主要终点为单药治疗失败的时间，定义为FPG超过10.0mmol/L（180mg/dL）。单药治疗的累积失败率(%)HR(95%CI)罗格列酮vs.二甲双胍：0.68(0.55-0.85)；P0.001罗格列酮vs.格列本脲：0.37(0.30-0.45)；P0.001格列本脲二甲双胍罗格列酮时间(年)肠促胰素发现简史1.CreutzfeldtW.RegulPept.2005;128:87–91.2.BaylissWM,etal.JPhysiol.1902;28:325–353.3.LaBarreJ.BullAcadRMedBelg.1932;120:620–634.4.McIntyreN,etal.Lancet.1964;41:20–21.5.ElrickH,etal.JClinEndocr.1964;24:1076–1082.6.Hopsu-HavuVK,GlennerGG.Histochemie.1966;7(3):197–201.7.NauckM,etal.Diabetologia.1986;29:46–52.8.KreymannB,etal.Lancet.1987;2:1300–1304.9.KiefferTJ,etal.Endocrinology.1995;136;3585–3596.10.DeaconCF,etal.JClinEndocrinolMetab.1995;80:952–957.GLP-1被鉴定为一种人类肠促胰素8GIP被鉴定为一种人类肠促胰素1证实肠促胰素效应1,4,5DPP-4被鉴定为一种灭活GIP和GLP-1的酶9,10证实了肠促胰素在2型糖尿病患者中的作用7首次描述DPP-46首次观察到肠道对胰腺分泌的影响1,2首次确定肠促胰素3DPP-4=二肽基肽酶-4，GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素肽，GLP-1=胰高血糖素样多肽-1GLP-1与GIP：两种主要的肠促胰素GLP-1•由回肠和结肠的L细胞释放•以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞释放胰岛素•抑制胃排空•减少食物摄入和减轻体重•以葡萄糖浓度依赖的方式抑制α细胞释放胰高血糖素•临床前模型发现其有保护β细胞的作用GIP•由十二指肠的K细胞释放•以葡萄糖依赖浓度的方式刺激β细胞释放胰岛素•轻度抑制胃排空•对胃纳和体重没有明显作用•没有抑制α细胞释放胰高血糖素的作用•临床前模型发现其有保护β细胞的作用MeierJJ,etal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18(4):587-606.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144(12):5149-5158.GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.*******0.02.55.07.510.012.515.017.5-30060120180240葡萄糖(mmol/L)时间(min)********050100150200250300350-30060120180240胰岛素(pmol/L)时间(min)****0510152025-30060120180240胰高血糖素(pmol/L)时间(min)安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1*P0.05DPP-4抑制剂创新机制，全面改善血糖控制西格列汀通过增加活性肠促胰素水平，促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制释放活性肠促胰素GLP-1和GIPa空腹血糖和餐后血糖食物摄取α细胞分泌胰高血糖素（GLP-1）肝糖输出胃肠道DPP-4酶GLP-1失活西格列汀（DPP-4抑制剂）β细胞分泌胰岛素（GLP-1和GIP）葡萄糖浓度依赖性葡萄糖依赖性胰岛GIP失活β细胞α细胞外周葡萄糖摄取KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20(6):876-913.AhrénB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26