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他汀类药物预防缺血性卒中/TIA中国专家建议—他汀预防缺血性卒中/TIA的机制和证据许东航（浙江大学医学院附属第二医院药剂科）ATPIII2004修订标准极高危（在有心血管病变基础上具有：DM，吸烟，代谢综合症，ACS）：LDL-C70mg/dL(1.8mmol/L）需强化治疗高中危：LDL100mg/dl(2.0mmol/L)下降30-40%•心与脑的对话：神经科医生的尴尬–血脂调控是卒中防治的重要手段–脑卒中治疗中他汀类药物使用的混乱与不足–血脂与卒中关系有争议，缺乏可操作的指南•06年7月-9月，经过3次专家讨论完成《建议》为什么要《建议》?•SPARCL（积极降胆固醇治疗预防卒中再发）–《新英格兰杂志》2006年8月10日发表•缺血性脑血管病的二级和一级预防指南的更新版–2006年2月和6月ASA发表•NCEPATPⅢ指南的补充说明–2004发表•即将发表的中国成人血脂异常防治指南•他汀安全性工作报告–2006年4月美国脂质学会(NLA)•各种他汀的荟萃分析资料《建议》主要参考文献胆固醇与卒中是否相关?《建议》回答的第一个问题：LDL-C卒中冠心病既往对于血管病的认识脑卒中病理学机制提示：胆固醇与卒中有相关性00.51.01.52.02.53.0160(4.1)160-199(4.1-5.2)200-239(5.2-6.2)240-279(6.2-7.2)≥280(7.2)血清胆固醇mg/dL(mmol/L)缺血性卒中死亡相对危险350977,M,F/U6y,对多种混杂因素校正后IsoH,etal.NEnglJMed.1989;320:904-910.胆固醇水平与缺血性卒中相关缺血性卒中危险比率总胆固醇水平(mmol/L)IntJEpidemiol.2003;32:563-572亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析4.55.05.56.06.50.81.01.21.4•在冠心病人群中，随着TC水平增高，缺血性卒中危险也增加•TC每增加1mmol/L，CAD人群缺血性卒中危险增加25％《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》(一)血脂异常是缺血性脑卒中/TIA的重要危险因素之一，其中LDL-C升高，缺血性卒中/TIA风险增加。胆固醇与卒中的关系降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?《建议》回答的第二个问题：LDL-C卒中非他汀试验他汀试验50250-25-5050250-25-5010203010203040胆固醇变化％胆固醇变化％降低胆固醇不一定减少卒中的发生HELSINKILRCOSLOPOSCHUPJOHNCDP2WHOy=4.5+0.12xR2=0.0005y=-15-0.69xR2=0.20LIPIDWOSCOPS4SCAREMIRACLNapolePDetal.EuropeanHeartJournal.2002;23:1908-1921AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.危险性比率LDL-C降低幅度(%)1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，卒中的危险性降低15.6%他汀试验荟萃：降低LDL-C水平，卒中风险降低稳定/逆转斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核心氧化LDL改善内皮细胞功能减少血流应激减少血小板聚集抗栓增强纤溶降低LDL-C获益35-80%降压减少心梗减少左室附壁血栓他汀他汀类药物预防卒中的机制《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》(二)现有证据表明，对有卒中风险的动脉粥样硬化人群，在低胆固醇膳食治疗的基础上，联合他汀类药物治疗，可以通过调脂及调脂以外的多种机制显著降低发生缺血性卒中/TIA风险。降胆固醇治疗与卒中风险降低他汀在缺血性卒中/TIA一级预防有证据吗?《建议》回答的第三个问题：ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALS汇总分析(95%CI)0.79(0.73-0.85)试验1.0他汀更好对照更好1.20.80.60.40.2AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.26项实验，包括90,000病人的荟萃分析他汀能够减少21%卒中危险性他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析降压联合降脂治疗的里程碑研究SeverPSetal.Lancet2003;361:1149-1158.降压治疗立普妥10mg降脂治疗40%冠心病脑卒中16%27%36%SeverPSetal.Lancet2003;361:1149-1158.立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中阿托伐他汀糖尿病协作研究ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)立普妥*48%(11-69)39(2.8%)脑卒中31%(-16-59)34(2.4%)冠脉血管重建36%(9-55)77(5.5%)急性冠脉事件37%(17-52)p=0.001127(9.0%)主要终点危险性比率危险降低(CI)安慰剂*事件*N(%随机化后病人).2.4.6.811.2立普妥更好安慰剂更好ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.CARDS:立普妥降低糖尿病卒中风险48%《他汀预防缺血性卒中/TIA专家建议》(三)•有缺血性卒中/TIA危险的人群，如果有血脂异常，应参照中国成人血脂异常防治指南及相关指南调控血脂，包括改变生活方式，合理膳食，及使用他汀类等药物。•胆固醇水平正常伴有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的卒中高危患者，推荐他汀类药物治疗，通过他汀类药物调脂外的机制，减少卒中/TIA风险。他汀对卒中的一级预防他汀在缺血性卒中/TIA二级预防中有证据吗?《建议》回答的第四个问题：试验患者数(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,536328015.7*有脑血管病史的患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据‡由百分比计算得出TIA：短暂脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HertProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者有脑卒中史者极少HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.HPS:未显示辛伐他汀40mg预防再发卒中辛伐他汀安慰剂10.410.3024681012已有脑血管病史n=3280无脑血管病史n=17,256卒中再发率(%)再发事件169再发事件170*P.05.4.8*3.2发生事件275发生事件415积极降胆固醇预防卒中再发1Somepatientswithpriorstroke2MixedprimaryandsecondaryCVDpatientpopulations无卒中病史有卒中史CHD史以前无CHD4SLIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCLSPARCL针对新的患者群：有卒中/TIA史但无冠心病阿托伐他汀80mg/天安慰剂540个主要终点事件平均随访5年入选患者全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dlSPARCL：研究设计4732名患者双盲阶段主要终点致死或非致死脑卒中TIA＝短暂性脑缺血；CHD＝冠心病；LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators.CerebrovascDis.2003;16:389-395阿托伐他汀安慰剂年龄（年）63.062.5男性60.359.0正在吸烟19.119.3SBP/DBP,mmHg139/82138/81入选时事件TIA29.931.8卒中70.068.2缺血性96.396.7出血性2.73.0其它0.90.4高血压62.461.4糖尿病16.716.9颈动脉狭窄20.921.7注：单位％TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.基线特征安慰剂＝129mg/dl阿托伐他汀＝73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38%14012060200百平均LDL-C(mg/dl)1008040随访期间LDL-C变化1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线LDL-C：133mg/dl＋1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.主要终点：致死或非致死卒中随机分组后时间（年）16％16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)0123456安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.阿托伐他汀N（％）安慰剂N（％）HR（95％CI）*P值预设分析主要终点265(11.2)311(13.1)0.84(0.71,0.99)0.03致死性卒中24(1.0)41(1.7)0.57(0.35,0.95)0.03非致死卒中274(10.4)280(11.8)0.87(0.73,1.03)0.11事后分析缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)0.02致死性出血性卒中17(0.7)18(0.7)*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整预设分析和事后分析TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.次要终点：卒中或TIA*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整23％随机分组后时间（年）012345625％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％安慰剂阿托伐他汀调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P0.001TheSPARCLInvestigators.NEnglJMed2006;355:549-559.次要终点：主要冠脉事件随机分组后时间（年）01234568％6％4％