以临床评价新指标完善抗菌药研发

海外传真YAOXUEZHOUKANB5基础·研发药学周刊2009年6月30日星期二责任编辑/白毅责任校对/吴彦华版式/张妙婷王建平电话/[phone]-2345E-mail:[e-mail]简讯重点关注从职称论文到高校毕业论文，无论是经济学、医学、法学或是文学，只要客户出钱便可买到，并可在刊物上公开发表。6月4日，一家在北京、广东、湖北、湖南等10余个省份拥有80多名专业写手，与国内300多家学术期刊长期联系，明码标价、标准化操作的代写代发论文公司被武汉工商部门查处(6月8日《京华时报》)。在网上搜索一下，“代写论文”的条目竟然高达数百万。由此可以发现，代写论文的“生意”是如此的红火，并且实行明码标价、标准化操作，形成了一条“产业链”。在一家代写医学论文的网站上，还公然打出“专业定制医学职称论文”的旗号，并且“包写包改包发表”，代写论文的方向分为临床医学、护理医学、基础医学、特种医学、内科、外科、药学、预防医学等等，可供发表选择的期刊分为省级医学期刊、国家级医学期刊、核心医学期刊、统计源医学期刊等等，太够“专业”水准了，气焰是何等嚣张！难怪有些代写论文的造假公司敢于声称“质量第一，信誉第一”，真是令人瞠目！最近一个时期，不断有教授论文造假、毕业论文雷同、职称论文抄袭等事件曝光。今年初，一些专家、学者在互联网上揭发，近两年来，中国工程院某院士、南方某大学药学院某负责人领衔的研究小组，在国际、国内多家著名医学杂志上采取剽窃、编造实验数据、一稿多投等手段，发表所谓的“学术论文”13篇，骗取国家科研经费，舆论一片哗然。出资雇人代写论文所带来的危害，与剽窃、抄袭等行为相比较有过之无不及。我们知道，论文是科学研究成果的一种重要表述形式，它具有学术性、科学性、创造性、理论性等特点，也是对一个团体或一个人的学识水平、工作水平、思想水平等方面的综合体现。由他人代写论文，这不但会助长某些人的投机思想、懒惰状态和浮躁心理，同时也是对科学精神、创新思想和探索意识的亵渎，更会给学术鉴别、人才考察、职称评定、利益分配等社会不同层面带来严重混乱，对此决不可等闲视之，必须严格禁止。为了杜绝代写论文现象，除了对代写论文的非法组织坚决取缔，并对代写论文从中牟利者严厉查处外，更要对广大科研人员加强品行教育，使其做到实实在在做学问，认认真真写论文，让论文能够真正地反映出一个人的真才实学。有关部门一方面要制定客观公正的科研考核和评估体系，并对每一篇论文努力做到深究细查，不让某些人的不良动机得逞；另一方面应尽快完善相关制度，出台强有力的惩处措施，用法律利刃来切除这一毒瘤，以维护学术道德，净化学术环境。以临床评价新指标完善抗菌药研发□文/图本报记者白毅“代写论文”当休矣□文武本报讯北京大学第一医院（简称“北大医院”）承担的国家“重大新药创制”科技重大专项“十一五”计划中的“脑血管疾病和耐药性病原菌感染的国际化新药临床评价研究技术平台建设”项目日前启动。该项目的任务是要建立脑血管疾病的评估和耐药性病原菌感染新药开发临床评估两个平台，为我国脑血管病治疗新药开发提供技术支撑。临床开发是药物开发中非常重要的环节，而建设符合国际规范的新药临床评估平台是新药创制和评价体系中很重要的一个部分。据该项目负责人黄一宁教授说，这一项目将整合全院资源，协调各科室合作，在脑血管病研究上建立适合于多种急性和慢性脑血管病的临床评估流程，并且与国际知名专家和机构合作，对国际通用的评估方法进行标化。同时，针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MSRA）、万古霉素耐药肠球菌（VRE）、大环内酯类耐药肺炎链球菌（MRSP）以及多重耐药鲍曼不动杆菌等国际上的研究热点进行耐药机制研究，并开展抗菌药物剂量药代动力学研究和以儿童、孕妇、老人为主的群体药代动力学研究；在国内耐药菌病原体新药评价中率先开展Ⅰ、Ⅱ期临床试验的剂量探索研究和规范化II期临床研究方法，以解决我国耐药病原菌感染新药临床评价中的技术难点，制定出临床评估标准和细菌学评估标准以及相关实验室观察指标评估标准，完善创新药物体外、体内抗菌药物评价体系。（朱国旺）北大医院为脑血管病治疗新药创制搭建平台据新华社讯日本东京大学研究人员在近期《自然》杂志网络版上报告说，长期患胃炎等慢性炎症是诱发部分恶性淋巴瘤的导火线。恶性淋巴瘤是承担免疫功能的淋巴细胞癌变生成的。东京大学研究人员开发出一种能高效检测碱基排列个体差异的技术，并利用这项技术对约３００名恶性淋巴瘤患者进行分析。结果显示，主要发生在消化道的“黏膜相关淋巴组织淋巴瘤”等恶性淋巴瘤患者，约２０％的人Ａ２０基因的碱基序列存在变异，导致Ａ２０基因不能正常工作。而Ａ２０基因在人体出现炎症时发挥“刹车”作用，使得淋巴细胞不会无限增殖。研究人员将Ａ２０基因不起作用的淋巴癌细胞移植到实验鼠体内，结果发现实验鼠一旦出现炎症，炎症所产生的物质就会刺激淋巴癌细胞，导致其异常增殖，最后生成恶性淋巴瘤。如果给实验鼠植入Ａ２０基因不能正常工作的淋巴癌细胞，但其体内没有炎症，那么淋巴癌细胞就不会增殖。因此，日本研究人员认为，炎症是诱发某些恶性淋巴瘤的导火线。日认为慢性炎症是恶性淋巴瘤导火索据新华社讯英国和美国两个科研小组日前在《自然遗传学》杂志上宣布，他们发现了导致睾丸癌的基因变异。这是医学界第一次找到睾丸癌的遗传致病因素。英国癌症研究所科研小组报告说，他们比较了730名睾丸癌患者和健康男性的基因组信息，发现分别位于5号、6号和12号染色体内的3个基因，无论哪一个发生变异，人患睾丸癌的风险都会显著增加。如果3个基因均变异，那么患睾丸癌的风险会高达健康男性的4倍。美国宾夕法尼亚大学医学院科研小组发现的则是其中的两个基因变异。两个研究小组表示，他们将继续进行“基因搜查”，寻找更多的与睾丸癌有关的基因变异。睾丸癌是中青年男性最常见的癌症之一，大多数都可以治愈。英美科学家的研究成果将有助于开发针对睾丸癌的更好的治疗方法。此外，借助基因诊断，医学研究人员将来有望早期筛查出睾丸癌患病风险高的人，大大提高早期诊断和预防的效率。美英发现与睾丸癌有关的基因本报讯日本科学家日前宣布，他们已经培育出世界上第一批可以复制人类疾病并且会发光的转基因灵长类动物。在一种基因的帮助下，他们让培育出的狨猴皮肤发出绿色荧光。由于可以复制人类所患的部分最具破坏性的疾病，这种猴子无疑为研究这些疾病的成因以及治疗手段提供了一个全新的模型。研究论文刊登于《自然》杂志上。毫无疑问，这是一项具有争议的成就。但日本科学家表示，这项成就能够让医学研究人员踏上一条令人兴奋的道路。他们认为：“利用这些模型，潜伏期研究有望取得一系列伟大突破。”但其他人也警告说，日本科学家的研究可能潜在地引发一场“道德风暴”。令人担忧的是，这项用在与我们血缘关系最近的“亲属”上的技术可以用来培育转基因人。庆应义塾大学实验动物研究中心佐佐木恵里的研究小组在实验中引入了一种外来基因并注入狨猴———原产自巴西的一种小型长尾猴的晶胚中，然后在蔗糖溶液中培育晶胚。这个基因携带绿色荧光蛋白（一种最初从水母体内离析出的物质，现在通常被用作生物科技产业的一种指示器）。在紫外光照射下，体内携带绿色荧光蛋白的动物会发出绿光，证明一个关键性基因序列已经“接通”。转基因晶胚随后被植入7只代孕狨猴的子宫。3只“代孕妈妈”最后不幸流产，另外4只生下5只小狨猴，并且均携带绿色荧光蛋白基因。在其中两只小狨猴体内，绿色荧光蛋白基因与生殖细胞融为一体。这两个成功的实验产物中的一个随后孕育出第二代狨猴。日本科学家所做的工作具有非常重要的意义，原因在于：医学研究人员一直渴望获得在解剖学方面与人类相近程度超过啮齿类动物的动物模型。转基因老鼠能够表现出确定的人类疾病症状，是潜伏期实验室研究的支柱。但很多疾病，尤其是包括阿尔茨默病和帕金森病在内的神经系统疾病由于太过复杂，无法在生物学方面与人类存在巨大差异的啮齿类动物身上进行“复制”。在此之前，获得一个非人类灵长类动物模型的尝试一直以失败告终，研究人员无法将基因植入猴子的精子和卵子，这两种生殖细胞能够确保被植入的DNA遗传给下一代而不是消失。第一只转基因猴子诞生于2000年，这只恒河猴也携带绿色荧光蛋白，但不是在它的生殖细胞中。日本科学家的这项最新成就为培育能够继承所复制的人类疾病这一特征的转基因灵长类动物“克隆儿”打开了希望之门。研究人员表示：“一种植入灵长类动物的基因又被下一代继承这在世界上还是第一次。”在《自然》的评论中，美国灵长类动物专家将这项成就称之为“一个毋庸置疑的里程碑”，但同时提醒人们也应保持足够警惕。他们表示，在复制一些疾病方面，狨猴所能起到的作用无法与狒狒或者恒河猴相提并论，尤其是复制艾滋病病毒和结核病。另外在猴子遗传代码中随机植入一个外来基因的方式可能导致流产，甚至还可能导致癌症。他们认为，科学家还必须面对公众对动物福利的合理关注，以及对制定“现实政策”以阻止培育转基因人的呼声。英国一家负责监视基因研究道德问题的非政府组织———“英国基因观察”的人员则表示：“这种研究将不可避免地引发一场非常重要的道德争论，争论的焦点首先是动物本身，其次是未来可能导致什么以及培育转基因人在道德和伦理上是否是正当的。”（新文）日本首次培育出转基因荧光猴感染性疾病是严重危害人类健康的疾病之一，因此抗菌药物的研发迫在眉睫，而对其评价体系、评价指标新进展的了解则有助于指导新型抗菌药的研发和临床给药方案的优化。6月19~21日，在由中国药学会学术部主办、山东绿叶制药有限公司协办的“新医改与新药学高端论坛”上，来自解放军总医院的王睿教授介绍了抗菌药物临床评价的新体系和新指标，她也是6月份刚成立的中国药学会药物临床评价研究专业委员会的主任委员。王睿教授介绍，从上个世纪四五十年代至今，已经有200多个抗菌药品种研发成功，但是近年来，一方面，新型抗菌药物研发的速度缓慢，特别是2000年以后，仅有18种抗菌药上市；另一方面，细菌耐药的速度却在惊人地加快，有的药物仅在上市几年之后就发生细菌耐药。这些都使得新型抗菌药物的研发面临更大的困难和挑战，需要我们更科学、客观地建立临床评价的新体系来完善相关的研发工作，而根据研究的新进展，目前需要综合考虑以下新指标来进行抗菌药物的临床评价。指标一防细菌耐药变异浓度抗菌药物的防细菌耐药变异浓度（MPC）是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。这一概念是1999年由美国学者提出的，用于评价抗菌药物的抗菌活性，反映药物抑制耐药突变菌株选择的能力。最低抑菌浓度(MIC)与MPC之间的浓度范围即定义为耐药突变窗(MSW)。当药物浓度大部分时间处于MSW内时，耐药突变菌株被选择性富集扩增。MSW与传统的药效学理论有着明显的区别。王睿教授解释说，传统理论认为，在抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药。而MSW理论则认为，当药物浓度低于MIC时，由于药物浓度较低而未作用于耐药突变菌群，因此不会产生耐药，但也不能达到预期的治疗目的；当药物浓度高于MPC时，由于病菌必须同时产生两种或两种以上的耐药突变才能生长，因此也不可能产生耐药；只有当药物浓度高于MIC并低于MPC时，才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药。“MSW概念的提出，提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩增的新思路，也给抗菌药物的治疗和新药研发提出了新的要求。由于MSW理论认为，药物浓度如果在MSW内，将出现耐药突变。所以，临床使用抗菌药物时，应关闭或尽量缩小MSW。”缩小MSW有两种方法：一是缩短血浆药物浓度在MSW中的时间，即使药物快速达到峰浓度（Cmax）而通过MSW，并使其余的治疗时间保持在MPC浓度之上，从而最大限度地缩短突变选择的时间；二是减少MPC和MIC的差距，选择更理想的药物（低MPC、窄MSW）。王睿教授表示，随着MPC研究的深入，这一理论日益受到实验室与临床的重视，并逐渐被接受。MPC及MSW理论将会彻底改变目前的用药方案及药效学评价理论，同时也为解决临床耐药难题提供一种新的思路。指标二对细菌生物被膜的影响王睿教授谈到，细菌生物被膜（