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以证据为基础的超药品说明书用药管理工作实施方案浙江大学医学院附属第一医院张幸国2014.07超药品说明书用法（unlabeleduses，off-labeluses，out-oflabelusageoroutsideoflabeling），又称药品未注册用法，是指药品使用的适应症、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法，具体含义包括给药剂量、适应人群、适应症或给药途径等与药品说明书不同的用法。超药品说明书用药的研究趋势注：年度命中率是指每百万期刊文章命中数量一、超说明书用药管理工作实施意义二、超说明书用药管理工作方案三、项目成果形式及应用价值主要内容一、超说明书用药管理工作实施意义国内外超药品说明书用药现状•我国药物治疗中超药品说明书用药在普通成人用药中占7.5％～40％，在孕妇、儿童等特殊用药对象中更为常见，有统计表明在住院儿科患者中高达50％～90％[2]•国外一项针对160种常用药品的调查研究显示，其中有21%的处方存在超药品说明书用药，其中73%几乎没有科学依据[1][1]医药经济报，2013.5；[2]中国医院药学杂志，2009，29（11）：949;目前我国超药品说明书用药存在的问题（1）药品超说明书使用带来患者昂贵的费用支出举例：贝伐单抗（安维汀），说明书规定适应症：联合5-Fu对转移性结直肠癌的治疗。但目前临床在各种晚期肿瘤均有使用，远超说明书规定范围。其中有部分肿瘤是得到充分循证支持，如肺癌晚期、乳腺癌晚期等，但是其他部分肿瘤如胰腺癌、肝癌等并不得到循证支持（生存、生活质量均不可获益），临床却以提高生活质量为理由仍在使用。安维汀费用昂贵，一个周期治疗费用高达4万元。目前临床使用情况证据支持情况证据来源转移性结直肠癌符合说明书安维汀说明书晚期非小细胞肺癌超说明书，符合指南NCCN指南2013子宫颈癌超说明书，符合指南NCCN指南2013晚期乳腺癌超说明书，符合指南NCCN指南2013卵巢癌超说明书，符合指南NCCN指南2013晚期胰腺癌超说明书和指南，证据支持不足晚期肝癌超说明书和指南，证据支持不足目前我国药品超说明书使用使用存在的问题（2）药品超说明书使用带来医疗纠纷举例：利妥昔单抗（美罗华），说明书规定适应症：非霍奇金淋巴瘤、慢性髓性白血病的治疗。某案例中，临床医师以美罗华作为免疫抑制剂二线治疗突发性血小板减少性紫癜，该使用符合美国血液病学会指南推荐。患者最终因为感染死亡，引起医疗纠纷，患者家属对医院提起诉讼，认为美罗华超说明书使用，医院最终败诉。目前临床使用情况证据支持情况证据来源非霍奇金淋巴瘤符合说明书美罗华说明书慢性髓性白血病符合说明书美罗华说明书突发性血小板减少性紫癜超说明书，符合指南美国血液病学会指南缺少超说明书用药标准使医疗风险增大，承担不必要的医疗纠纷责任。目前我国超药品说明书用药存在的问题（3）超药品说明书使用带来无谓的药物滥用举例：1）抗菌药物说明书对抗菌药物的使用规定过于宽泛，包括适应症、剂量和疗程定义模糊，缺少约束，也是导致抗菌药物滥用的一个重要原因。2）依达拉奉（必存），说明书规定适应症：用于改善急性脑梗塞所致神经症状、日常生活能力和功能障碍。而临床却以可以加快恢复为理由在各种早期脑血管疾病、心脏疾病中使用，如老年性脑改变、心肌梗塞等，适应症疗程均与说明书不符。由于缺乏相应循证评价，无法进行合理性判断和监管，甚至一度发生“依达拉奉”事件，对医院、医疗界产生恶劣的影响。目前我国超药品说明书用药存在的问题（4）超药品说明书使用的临床需求举例：替加环素说明书的适应症为成人复杂性皮肤及软组织感染、成人社区获得性肺炎和成人复杂性腹腔内感染，剂量为静脉滴注，推荐的给药方案为首剂100mg，然后每12小时50mg。由于替加环素说明书使用剂量时，血药浓度较低，一般不推荐用于血流感染的治疗，但临床针对泛耐菌（比如鲍曼不动杆菌）血流感染，存在使用替加环素100mg维持剂量治疗的情况，属于超适应症、超剂量的用法，需要进一步规范或者进行管理。药品超说明书使用的现象在全球普遍存在。药品超说明书使用不可避免，尚存在一定合理性。目前我国医疗行业缺乏统一的药品超说明书使用管理规范和相应的技术标准，在相关立法领域也尚属空白。药品说明书与临床用药药品说明书的定义国内外药品说明书管理现状药品说明书存在的问题国外说明书的法律地位药品说明书的定义药品说明书的内容应包括药品的品名、规格、生产企业、药品批准文号、产品批号、有效期、主要成分、适应症或功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项；中药制剂说明书还应包括主要药味(成分)性状、药理作用、贮藏等。药品说明书能提供用药信息，是医务人员、患者了解药品的重要途径。说明书的规范程度与医疗质量密切相关。我国药品说明书使用管理现状药品说明书管理的原则性规定主要分布在《中华人民共和国药品管理法》、《药品说明书和标签管理规定》等9部法规中。我国药品说明书使用管理现状其他与药品说明书相关的法规还有：《广告法》、《药品广告审查办法》、《药品广告审查发布标准》、《药品经营质量管理规范》、《药品流通监督管理办法》、《处方管理办法》、《医疗机构制剂配制监督管理办法(试行)》、《药品召回管理办法》、《药品经营质量管理规范实施细则》等。这些法规从药品生产、药品广告、药品进口、药品经营、药品使用、药品召回等各个方面明确了说明书在药品管理中的作用。我国药品说明书管理法律体系虽然已经相对完备，但是，“药品说明书之外的用法”在我国尚得不到认可。国外药品说明书使用管理相关规定《赫尔辛基宣言》（2000年修改）称：“当无现存有效的预防、诊断和治疗方法治疗病人时，若医生觉得有挽救生命、重新恢复健康或减轻痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情况下医生应该不受限制地使用尚未经证实的或是新的预防、诊断和治疗措施。”美国：FDA认为，说明书的作用既不控制医师的行为，也不训练他们。按照现行法律，FDA负责判断药物的安全性、有效性和说明书的真伪，临床医师根据说明书的信息及其他科学资料最终指导患者如何使用药物。美国食品药品监督管理局（FDA）、美国医院药师协会（ASHP）、美国健康保险协会（HIAA）、美国蓝十字和蓝盾协会（BC/BS）和美国医学会都有类似声明，均“不强迫临床用药必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”，“治疗的决定应保障患者的权益，与患者需要一致”。我国药品说明书存在的问题按《药品注册管理办法》的规定，药品说明书是生产者对药品使用方法的说明，药品生产者无权禁止医疗机构和医务人员，在药品说明书之外科学合理地利用药品。按照这种定性，医师和药师既可以药品说明书为参考，也可以参考其他技术资料，将药品使用到说明书以外的适应症或采用新的使用方法。根据《药品不良反应报告和监测管理办法》的规定推断，按药品说明书使用，即使是按错误的药品说明书使用，所产生的有害反应也可以归入不良反应范畴，生产者和医疗机构不承担任何法律责任；相反，如果违反经过核准的药品说明书，就可能构成药品使用错误，患者不仅得不到药品生产者的任何疗效保证，一旦造成损害，医师或医疗机构还要承担医疗过失的法律责任。？现行规章对药品说明书定性问题的模糊，造成人们对超说明书用药的合法性问题莫衷一是。诊疗指南或规范与临床用药临床诊疗指南（Clinicalpracticeguidelines，ＣＰＧ）可分为两大类，即基于专家共识的指南(consensusbasedguide-line)和循证指南(evidencebasedguideline).早期的ＣＰＧ主要是基于共识的方法制定，经来自不同学科领域的专家根据他们的临床经验和主观判断，就具体的医疗问题进行充分讨论达成共识而拟订出指南的指导意见，但其局限性是既没有系统地收集世界范围的有关证据，又缺少达成一致性意见应遵循的客观标准，因此有效性和可靠性不高。循证医学强调证据及其质量使大家意识到良好的指南应建立在证据的基础上而非基于专家的一致性意见，促使了ＣＰＧ由最初的基于共识制定方法向依据现有证据的循证性临床诊疗指南（Evidence-basedGuidelines,以下称ＥＢＧ）的制定方法的转变，即在复习和评价现有临床证据的基础上制定指南。最后通过治疗结果的分析与论证得到了最佳的“医疗模式”而形成所谓EＢＧ。由于ＥＢＧ的推荐意见有科学客观的证据基础，目前被学者们公认为科学性强，最具权威性的指南，已成为指南开发的主流方法。基于专家共识的指南含证据的指南指南应用存在的问题•ＣＰＧ在医疗过失认定中可以扮演重要的角色，但其存在的缺陷也会带来一些问题，值得进一步关注。（１）由各种学会、协会、医学院校等不同机构制定的相同疾病的ＣＰＧ可能出现不同的甚至完全矛盾的推荐建议，会使医师在临床决策中无从选择，也使法院在决定采用哪个版本的ＣＰＧ上产生困难。另外不同机构制定的ＣＰＧ，可能存有潜在利益冲突，而影响其可信度。（２）因医师对不同的患者所用诊疗方式有相当的弹性，ＣＰＧ的建立侵犯了医师专业自主权，阻碍了探索新的诊疗方法的可能性，使医疗沦为一种“食谱式的医学”，且ＣＰＧ的基础是通案而非个案，其对医师在诊疗特定患者时的帮助有限。（３）ＣＰＧ对于某些医学难题可能缺乏足够的科学论证与临床经验。此时，ＣＰＧ只能在一个限制范围内给出多项建议，而由医师根据临床情况选择最适当的治疗方式，因而降低了指南的确定性。（４）医学的变化性、复杂性，使建立单一的ＣＰＧ存在困难。目前，我国无论是诊疗指南或医疗规范还往往停留在经验医学的阶段。我国临床治疗中缺少统一而权威的诊疗规范。更关键的问题在于，这些“指南”、“规范”等作为医疗行为规范的标准并未被法律认可，在医疗损害的诉讼中被归为医学文献资料一类，医学文献能否作为定案证据，其在证据法中的性质、类别和作用，在我国现行法律中并无明确规定。在司法实践中，医学文献资料一般只能担当“辅助证据”的角色。我国的有关法律、法规、规章都明确规定了医务人员的医疗行为应当遵守“诊疗规范”，但到目前为止却没有通过法律明令颁布的、可供临床医务人员遵守的医疗规范。因此，无论从临床医疗实践的需要还是从医疗损害诉讼的需要上看，国家明令颁布“诊疗规范”或“诊疗指南”都是必要的，使其成为一种法的渊源。并且应统一各类“指南”、“规范”，由有关行政部门认证有权制作“指南”、“规范”的主体，并对其制定的“规范、指南”的质量加以监督，以此介入来控制医疗质量。指南的法律地位（国内指南）指南的法律地位（国外指南）医疗损害诉讼中对医疗过失判定，我国法系依靠专家鉴定人制度，而英美法系依靠诉讼双方各自约请专家证人制度。在英美法系国家，成文的诊疗规范是否被法官采信，仍需经过法庭的质证，因此并不是一种法律标准，而是具有证据的功能。在美国司法界，对于ＣＰＧ是否可以具有证据能力有不同的看法。一些美国的州法院仍持传统的态度，认为医学研究文献为“传闻法则”（HearsayRules），并不能作为直接证据，所以限制其使用，以免被用来当成攻击或增强专家证人的工具。然而已经有几个州的法院开始同意使用医学文献作为注意义务标准的直接证据，医学文献如果是发表在权威性的医学杂志，可以考虑作为直接证据。一个好的临床诊疗指南应具备下列条件汇集有关专家全面复习有关文献和临床试验证据。有效性一如执行指南可改善效果和经济效益。可被重复。简而明,临床可行,适用于指定的人群(适用于美国,不一定适合中国)。由多学科参与制定,由于对疾病认识不断提高,指南应定期修改。指南和讨论指南报告(completereport)应全文刊出。亟待联合医药界、法律界及相关部门，共同推动我国药品超说明书使用使用的规范化进程，形成各方共同认可的药品超说明书使用使用共识，填补这一领域的空白，推动超药品说明书用药的立法进程。本项目工作定位确定国内超药品说明书使用共识，建立一套基于循证、融合多领域专家共识的超药品说明书用药行业（推荐）标准，即“超药品说明书用药规范”建立国内首个超药品说明书用药推荐意见形成及评价体系政府层面卫生行政部门药品监管部门•填补超说明