青蒿素

青蒿素简介青蒿素的提取与制备青蒿素及其衍生物制作人:郭强,李垒,易衍主讲人:郭强青蒿素的历史最早见于公元前168年《五十二病方》上世纪70年代发现青蒿有效部位群1972年青蒿素的分离1976年完成青蒿素的化学分析青蒿素简介及研究青蒿素(Artemisinin)为无色针状的结晶，化学分子式为C15H22O5,分子量282.3,溶点156～158℃。[α]=+66.3(氯仿)，高分辨质谱(m/e288.1472)及元素分析(C66.72％H7.26％)显示其分子式为C15H22O5。根据化学反应，光谱数据和X-射线单晶衍射方法，证明其是一种具有过氧基的新型倍半萜内酯,分子结构式如图:青蒿素的主要用途A．抗疟：本品乙醚提取物中性部分及其稀醇浸膏对鼠疟、猴疟、人疟均有显著抗疟作用。B．抗病原微生物：本品煎剂对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌有较强抑制作用，C．解热：注射液对实验性家兔发热有退热作用。D．抗白血病：青蒿酸衍生物对白血病P388细胞有明显抑制活性，青蒿β衍生物亦有此作用。青蒿素的药理研究A.抗疟研究：早在数千年前，中国人民已经知道了用艾草治疗疟疾。现代药理研究证实，青蒿素之所以能治疗疟疾，其作用机制是通过它与疟原虫中的高铁成分结合后，发生化学反应，产生可以破坏细胞膜的“自由基”，从而使单细胞疟原虫死亡。疟原虫世界卫生组织和联合国儿童基金会近日联合发布首份有关全球疟疾现状和防治进展的报告指出，尽管全球近年来享受疟疾防治服务的人数不断增加，但疟疾每年仍造成全球上百万人死亡，死亡者主要集中在非洲国家。统计显示，非洲现在每年有100万名5岁以下的儿童死于疟疾，相当于每半分钟就有一名非洲儿童被疟疾夺去生命，这比任何其他疾病造成的非洲儿童死亡人数都要多。得了疟疾而幸存下来的儿童往往会大脑受损或是瘫痪，给家庭带来沉重的经济负担。如图示疟疾在非洲的主要分布区。由此可见抗疟任重而道远啊！B.抗癌研究：但青蒿素的作用远远不仅于此，正如上面提到的青蒿素是通过与疟原虫中的高铁成分结合后，发生化学反应，产生可以破坏细胞膜的“自由基”，从而使单细胞疟原虫死亡。那么上述过程能不能用于治疗癌症呢？因为癌症细胞分裂时需要大量铁质才能复制DNA，因此癌细胞的铁质含量比正常细胞高出多。这个概念的突破点在于通过泵的作用极大限度提高癌细胞的铁浓度，然后引入青蒿素素有选择性地杀死癌细胞。我国科研工作者，曾经以白血病细胞为对象的研究中发现：白血病细胞在8个小时内就被消灭。实验结果显示：青蒿素能使白血病细胞内的钙离子水平升高，导致白血病细胞的变性和坏死。这项研究为青蒿素抗白血病的新用途，提供了十分重要的实验证据。青蒿素的提取与制备植物提取生物合成化学合成青蒿素及其衍生物的生物合成青蒿组织.器官的培养愈伤组织和细胞培养青蒿发根培养青蒿芽培养前体生物合成前体生物合成青蒿素及衍生物生物合成青蒿素的化学合成以R-(+)-香草醛为原料运用Diels-Alder反应合成经乙烯硅烷中间体合成R-(+)-香草醛为原料ZnBr2催化条件下双键加成醛基，后发生重排，双键转移到末端硼氢化氧化生成反马氏规则产物苄基选择性保护羟基，后氧化羟基成酮OHCZnBr2B2H6,H2O2-NaOHHOHOPhH2COOPhCH2Cl-NaHJonesoxidationLDA催化发生Michael加成PhH2COOLDA,CH2=C(Me3Si)COCH3PhH2COOOH碱催化下发生Robinson环合反应弱酸催化下发生脱水PhH2COOOHBa(OH)2.8H2O(COOH)2PhH2COOHNaBH4催化下共轭的双键被完全还原生成仲醇仲醇氧化生成酮PhH2COOHPhH2COOHNaBH4-PyJonesoxidationH格林试剂加成生成叔醇P-TsOH将羟基转化成易离去基团，发生E1消去PhH2COOHPhH2COHHHp-TsOHMeMgI苄基醚经氢化还原生成醇氧化生成羧酸甲基化生成甲酯PhH2COHHROOCHHNa-liquidNH3JonesoxidationCH2N2a:R=Hb:R=CH3臭氧氧化双键后Me2S条件下还原性水解生成醛和酮ROOCHHa:R=Hb:R=CH3O3,Me2SMeOOCOHOHC丙二硫醇与酮羰基加成生成缩硫酮，保护羰基MeOOCOHOHCMeOOCHOHCHS(CH2)3SH,BF3.Et2O,CH2Cl2SSROOCOHCOHa:R=Hb:R=CH3MeOOCOHCHHS(CH2)SH,BF3.Et2O,CH2Cl2MeOOCOHMeOSSHC(OMe)3,MeOH,p-TsOH,xyleneHC(OMe)3,MeOH,p-TsOH,xyleneMeOOCHSSMeOHgCl2-CaCO3酮羰基脱保护甲氧基进攻醛羰基后在p-TsOH作用下脱水光敏试剂RoseBengal作用下激发态单线态氧进攻乙烯基甲醚双键成环，后重排生成过氧桥MeOOCOHMeOO2,MeOH,RoseBengal,hv,-78.CMeOOCMeOHOMeMeOOO酸性条件下发生缩合反应MeOOCMeOHOMeMeOOO70%,HClO4HOOOOODiels-Alder加热H1mol9-BBN,3molNaOHHHOHH2O2加热条件下重排9-BBN选择性硼氢化，后氧化HHOH1-ethoxy-2-methyl-1,3-butadiene,Hg(OAc)2,NaOAcHO醋酸汞催化条件下的醚交换反应O分子内Diels-Alder反应HOHOtoluene,210Csealedtube,72hHOHHHHOHHHm-CPBA,CH2Cl2,0CLiAlH4,Et2OHOHHHHO过氧酸m-CPBA氧化烯烃成为环氧化合物后四氢铝锂立体选择性还原生成叔醇COOOHClHOHHHHORuCl3.3H2O,NaIO4HOHHHHOONaOH作用下水解，生成邻二醇，高碘酸氧化生成醛和酮，重氮甲烷作用下生成酯基HOHHHHOO1molNaOHHIO4;CH2N2H3COOCHHOOHCH3COOCHHOOHC同R-(+)-香草醛为原料路线OOOOOOOaOObSPhOcSOPhOd,eOOOHf,gOHCOOHhOOHMe3SiHOOOOHMe3SiHOOkl青蒿素(a)Alkaline,H2O2,THF;(b)NaSPh,THF;(c)m-CPBA,CH2Cl2,-78C;(d)2molLDA,HMPTorDMTP,THF,then2-(2-bromoethyl)-2,5,5-trimethyl-1,3-dioxane;(e)Al(Hg)amalgam,wetTHF;(f)p-CH3C6H4SO2NHNH2;(g)4moln-BulI,tmeda,0C,thenDMF;(h)(Me3Si)3Al.OEt2,thenAc2O,DMAP,-78~23C;(i)2molLDEA,THF,-78~23C;(j)2molLDEA,THF,50C,CH3I,-78C;(k)3molLDEA,THF,-78~50C,2.5molLDA,0~45C,CH3I,-78Ctoambienttemperature;(l)O3/O2,CH2Cl2,-78C,thenSiO2,3molaqueousH2SO4经乙烯硅烷中间体合成青蒿素的衍生物及类似物青蒿素衍生物醚类衍生物羧酸酯、碳酸酯类衍生物青蒿素类似物脱氧青蒿素类似物脱甲基青蒿素类似物脱羰基青蒿素类似物甾类青蒿素类似物11-氮杂青蒿素类似物C-16取代青蒿素类似物醚类衍生物由于亲脂性基团的加入增强了脂溶性,增强了药效OOOHMeMeOOHMeHOOHOHMeMeOOHMeHOOROHMeMeOOHMeHNaBH4ROHBF3.Et2Oa:R=CH3b:R=C2H4羧酸酯碳酸酯类衍生物部分酯类衍生物抗疟活性比青蒿素高10倍以上OOHOHMeMeOOHMeHRCOClOOOCROHMeMeOOHMeH脱氧青蒿素类似物对过氧桥进行改造，经抗疟活性试验，无抗疟活性，说明过氧桥是青蒿素很重要的抗疟活性基团HOOCMeHMeOOHMeMeOCH2HMeHOOHMeMeOCOHMeHRuO4脱羰基青蒿素类似物脱羰基后做抗疟活性试验，发现是青蒿素的8倍，说明羰基不是活性基团。同时这样还增加了青蒿素分子的稳定性OoOHMeOOHMeHMeBF3.OEt2OOHMeOOHMeHMeNaBH411-氮杂青蒿素类似物氮杂青蒿素抗疟活性明显高于青蒿素，说明内酯变成内酰胺并没降低活性，反增加其稳定性OOOHMeOOHMeHMeOONHMeOOHMeHMeRC-16取代青蒿素类似物C-16取代类似物有良好抗疟活性，且发现其与血红素有很强亲和力，形成络合物，并发现解离常数与其活性成反比OOOHMeOOHMeHMeOOOHOOHMeHMeOOOHOOHMeHMeNu-1)LDA/THF,-78C2)PhSeBr,-78C3)H2O2,-78C4)-78C0CNu=HCFeCN等Nu报告结束谢谢观看