仿制药一致性评价_工作的思考与建议

CQAPCQAP2016年1月23-24日CQAP仿制药一致性评价机遇与挑战研讨会孙新生仿制药一致性评价工作的思考与建议CQAPCQAP2以下内容仅代表本人个人观点和体会，本人享有此讲义的知识产权，与中国医药质量管理协会仿制药分会的立场无关，也不代表目前我所服务机构/企业的任何观点。CQAPCQAP致敬攻坚学习讨论总结3CQAPCQAP参比药品的选择与获得药学研究评价系统BE研究评价通过后风险管理•遴选原则•无参比药品的产品怎么办•参比药品购买渠道•体内BE、体外溶出度科学判断标准•评价方法•评价标准•评价时限•药学研究关键点•工艺变更技术与法规要求•处方工艺流程及风险管控•BE研究原则•高质量BE申报资料•BE研究资源申报问题•申报的合理路径•评价过程中法规障碍•评估人员资质CQAPCQAP本讲题关注的重点问题5靶向基础证据方法结果障碍1.中国仿制药质量疗效参差不齐的最根本原因？2.仿制药一致性评价最大的困惑？3.参比制剂的选择？4.需要1条溶出曲线还是多条溶出曲线？5.仿制药一致性评价产品申报的最佳路径？6.评价后的产品质量疗效能否得到保证？CQAPCQAP美国、日本仿制药监管历程对我国的借鉴仿制药申报的科学依据仿制药研发流程及监管破解中国仿制药一致性评价的难题讨论议题6CQAPCQAP1938-1962年批准上市药品的特点1.基于安全批准的药品，无药效学评估2.化学结构类似3.各种剂型4.各种规格5.各种给药途径6.各种适应症7.各式说明书许多药属于类似药与我国当前“仿制药”现状类似7CQAPCQAP仿制药规范-药效学评价（DESI法案）美国FDA授权美国国家科学院医学部门于1966-1969年对1938-1962年批准的3443个药品进行有效性评价。•参与该项研究人员有180名（30个小组，每组6个人）•每个课题小组从如下4个来源评估这项药品是否有效a)药品申报方提交的简要资料b)药品申报方额外收集的有效性数据c)FDA存档的资料d)课题组收集的科学文献8CQAPCQAP药效学评价结果9CQAPCQAP美国仿制药规范–药品橙皮书（1979）FDA设计了带有治疗等效评价编码的药品目录（橙皮书）包含：FDA批准上市销售的处方药、非处方药（NDA+paperNDA+类似药“仿制药”）10CQAPCQAPHatch-Waxman法案对仿制药规范的结果11CQAPCQAP相同药品说明书！！!原研药仿制药12CQAPCQAP中国仿制药质量疗效参差不齐的根本原因？所有批准上市的仿制药与原研药必须具有：关键问题解答基础1.相同原料药2.相同剂型3.相同规格4.相同给药途径5.相同适应症13CQAPCQAPFDA仿制药科学监管三部曲规范过程1963年cGMP1962年反应停事件1966年药效评估项目DESI1979年橙皮书1984年法案针对仿制药14CQAPCQAP美国与中国仿制药发展对比分析内容美国中国cGMP启动到cGMP修订1963-19871998-2010类似药（仿制药）评价1966-19692012-？橙皮书启动到成形1975-19792015-？15CQAPCQAP美国、日本与中国药品质量评价工作对比内容美国日本中国评价范围新药、类似药新药、仿制药仿制药评价前已申报的数据药效学药效学、BE药效学、BE？评价时间1966至今1971至今2012至今16CQAPCQAP第一部分内容小结1.美国仿制药发展和监管历史与我国十分相似2.日本利用体外溶出方法对药品进行再评价的基础是药品已经申报过BE试验数据3.美国、日本仿制药发展和规范管理是系统工程，至今仍在进行，伴随着橙皮书及DESI、Hatch的等类似法案的逐步实施和完善17CQAPCQAP美国、日本仿制药监管历程对我国的借鉴仿制药申报的科学依据仿制药研发流程及监管破解中国仿制药一致性评价的难题讨论议题18CQAPCQAP仿制药申报国际仿制药开发程序制剂开发BE报告CMC及其他部分仿制药申报BE预试验BE正式研究制剂开发仿制药申报实验室中试车间19CQAPCQAP美国仿制药开发流程实验室•制剂前研究•制剂研究•分析实验研究中试车间•小试-数千片-BE预试验•中试-10万片/10%生产规模-BE正式试验生产车间•申报ANDA后验证生产批•规模化生产制剂科学家工艺工程师生产车间人员工艺工程师制剂科学家预试验为对20CQAPCQAP实验室研发1.根据工作经验2.根据专利信息3.根据反向工程制备小批量样品制剂开发•建立FDA推荐的溶出方法试验•测试开发的样品分析试验研究•确定参比药品•调研专利•研究化学属性制剂开发前研究21CQAPCQAP中试生产车间•符合cGMP要求•用于生产生物等效性预试验研究的样品•用于生产申报生物等效性试验研究的样品•用于生产申报ANDA的稳定性样品•用于生产申报ANDA工艺验证的样品•与生产车间相区别22CQAPCQAP生产车间•符合cGMP要求•用于生产申报ANDA后工艺放大的验证批•确保生产的产品符合放行的质量标准•用于季度、年度生产批递交FDA的数据•用于评估批与批之间质量标准的趋势分析23CQAPCQAP中国仿制药开发程序无BE预实验100%通过24CQAPCQAP新药仿制药化学化学（DMF）生产生产质控质控说明书说明书检测方法检测方法新药临床研发申请（IND）不需要动物研究生物等效性研究临床研究药代动力学研究美国新药与仿制药法规及批准的要求25CQAPCQAPBE研究备案征求意见稿第十一条……质量研究和质量标准、稳定性研究、伦理委员会批准证明文件第十三条BE试验过程中，需要对原备案资料中原研药、原料药、制剂处方、工艺进行变更，申请人应停止该BE试验，按照仿制药BE试验备案的技术要求提交备案变更资料，生产新的备案号后重新开展BE试验26CQAPCQAP第二部分内容小结1.仿制药研发流程是从实验室到中试生产，开展BE预试验，根据BE预试验结果调整处方及工艺，待条件确定后开展正式的BE试验2.仿制药是上市多年的产品，通常情况下单一剂量给BE研究受试者不会产生严重的不良反应，所以FDA对BE试验没有申报或备案的要求3.参比药品必须是FDA橙皮书确定的剂型和规格4.体外溶出度试验是FDA推荐的，如果没有特殊理由，依从FDA推荐的方法27CQAPCQAP关键问题解答仿制药一致性评价最大的困惑？1.缺乏仿制药研发正确流程2.BE备案的有关条款缺乏可操作性，制约一致性评价的顺利开展参比制剂的选择？建议按照橙皮书指定的剂型和规格（FDA有大量数据，我们也可以获取这些数据）靶向障碍28CQAPCQAP美国、日本仿制药监管历程对我国的借鉴仿制药申报的科学依据仿制药研发流程及监管破解中国仿制药一致性评价的难题讨论议题29CQAPCQAP在无专利侵权的前提下，尽可能保持与原研药相同的属性，确保仿制药与原研药安全、有效、质量相一致，达到临床互换的作用！仿制药基本原则FDA对仿制药的定义：Agenericdrugisidentical--orbioequivalent--toabrandnamedrugindosageform,safety,strength,routeofadministration,quality,performancecharacteristicsandintendeduse.仿制药是与原研药在剂型、安全性、剂量、给药途径、质量、性质特征和用途方面具有一致性或生物等效性的药品。30CQAPCQAP仿制药治疗等效定义药学等效生物等效治疗等效+31CQAPCQAP药学等效要求评估内容•相同原料药•相同剂型•相同给药途径•相同规格•形状、辅料、包装？•处方组成及含量•产品质量标准（溶出试验）•生产及控制•批生产记录•厂房描述•产品稳定性•产品包装32CQAPCQAP要求评估内容两个相同剂型，相同规格的药品口服后到达药物治疗靶点的速度和程度一样•临床研究报告•分析方法学附录•统计学报告附录生物等效33CQAPCQAP新药临床药效学与生物等效性34CQAPCQAPFDA生物等效性豁免的产品1.液体制剂（静脉注射液,口服液等）2.部分生物制剂学（BCS）1类或3类药品3.同种产品最高规格通过BE后，低规格药品35CQAPCQAP口服仿制药固体制剂研发的通道口服固体制剂部分BCS1或3类制剂BCS2和4类制剂体外溶出度（3条溶出曲线）体内生物等效性+体外溶出度（1条溶出曲线）36CQAPCQAP第三部分内容小结1.仿制药BE研究用于取代药效学是从大量临床研究数据得出的结论，是仿制药被批准的关键点2.通过BE的药品只需要1条溶出曲线3.部分生物制剂学1或3类的药品可以获得BE的豁免4.豁免生物等效性研究的口服固体制剂需要多条溶出曲线37CQAPCQAPBE研究需要1条溶出曲线还是多条溶出曲线？1.豁免BE研究的产品需要多条溶出曲线2.通过BE研究的产品只需要1条溶出曲线（原研药大量数据支持、验证编入美国药典的法定标准最有意义）关键问题解答证据38CQAPCQAP美国、日本仿制药监管历程对我国的借鉴仿制药申报的科学依据仿制药研发流程及监管破解中国仿制药一致性评价的难题讨论议题39CQAPCQAP科学评价体系仿制药一致性评价靶系统40CQAPCQAP基于审评要求的评估二次开发（化学制造控制）生物等效试验国际水准的通用技术文件模板GCP、GLP、GMP、评价(BIMO:BioresearchMonitoring)顶层设计（协会/企业/评价机构）研发（企业）备案报告（协会/企业/评价机构）闭环的检查评价（第三方）计划中科学评估体系进行中41CQAPCQAP相当多的企业具备下面的资质：积累了产品研发资本建立了研发机构培养了科技人员开展了国际注册发挥了行业标杆作用制药企业产品开发能力42CQAPCQAP原料、辅料、包材药品研发、生产生物等效性研究生物样本检测数据分析评估后优质产品的持续性产业链质量保证43CQAPCQAP通过案例建立产品研发及申报的流程国家局制定规范的审评方案及政策•利用行业专家资源论证审评的具体流程行业协会配合国家局提供产品研发指南•行业技术指南及产品研发指南采取并行攻坚战略行业各方参与讨论，达成共识，建立详细的实施准侧企业按照规范化实施一致性评价44CQAPCQAP企业成熟的产品先行–无工艺变更（流程）序号事项备注1购买原研药（美国）已经建立购买渠道2原研药与仿制药溶出曲线分析FDA推荐的方法3BE预试验备案没有改变工艺4BE预试验5正式BE试验6准备申报资料45CQAPCQAP企业成熟的产品先行–如果工艺需要变更（流程）序号事项备注1购买原研药（美国）已经建立购买渠道2原研药与仿制药溶出曲线分析FDA推荐的方法3BE预试验备案没有改变工艺4BE预试验5工艺变更6BE预试验备案稳定性研究数据-需要吗？7BE预试验8BE正式试验9准备申报资料46CQAPCQAP查明药品BCS分类制药企业可以采取的策略BCS1类•搜索美国FDA资料库，了解是否可以豁免生物等效性研究•如果生物等效性可以豁免，集中精力在溶出度试验•如果生物等效性不能豁免，应该考虑溶出度和生物等效性研究BCS2类或4类•必须考虑溶出度和生物等效性研究•原因一：药物溶解性差，药物进入血液循环系统比较困难•原因二：制剂中需要添加促溶剂，增加药物溶解性和提高生物利用度BCS3类•最好考虑溶出度和生物等效性研究•原因一：药物在胃肠系统通透性差，个体吸收差异大•原因二：制剂需要改进，增加药物吸收，降低个体差异BCS分类无法确定•搜索发表的文献，了解药物的溶解性•开展溶解性研究•决定该药大概属于哪一类BCS•按照BCS类型开展相应的研究工作47CQAPCQAP仿制药分会的作用监管机构企业仿制药分会定位：协助监管机构和企业解决问题的专业化组织48CQAPCQAP仿制药分会到目前已经完成的工作•对美国橙皮书整体情况的调研分析•仿制药质量一致性评价符合国际水准的申报资料模板•基于问答式的评估模板，供监管部门和企业使用•标准化通用技术文件模板，供企业申报时使用•约100个仿制药产品研发指南，供企业使用•专业技