仿制药一致性评价研讨会-刘会臣

CQAPCQAP2016年1月23-24日CQAP仿制药一致性评价机遇与挑战研讨会刘会臣药物制剂人体生物等效性试验指导原则的要点与思考CQAP仅为个人观点欢迎批评指正CQAP指导原则国内国外现状与问题思考为什么思考？基于什么思考？思考什么？思考目的？主要内容概念方法设计内容受试者样本量生物分析评价指标统计分析判断标准结果分析安全性理解、做好生物等效性试验仿制药一致性评价（实例）CQAP国内指导原则现行SFDA：化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则，2005年3月中国药典：药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则，2015年中国药典：生物样品定量分析方法验证指导原则，2015年征求意见CFDA：仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿），2015年10月30日CDE：以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿），2015年11月27日指导原则CQAP国外指导原则WHOMultisource(generic)pharmaceuticalproducts:guidelinesonregistrationrequirementstoestablishinterchangeability.2006FDABEStudieswithPKEndpointsforDrugsSubmittedUnderanANDA:DraftDec2013BEandBAStudiesSubmittedUnderanNDAorIND:DraftMar2014BA/BE—GeneralConsiderations:Revision1,Mar2003Food-EffectBA/FedBE:Dec2002IndividualProductBioequivalenceRecommendations指导原则CQAP国外指导原则EMAGuidelineontheinvestigationofbioequivalence.2010Guidelineonthepharmacokineticandclinicalevaluationofmodifiedreleasedosageforms.2013CANADAConductandAnalysisofComparativeBAStudies.2012JAPAN後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン（GuidelineforBioequivalenceStudiesofGenericProducts）.2012指导原则CQAP指导原则基本的、原则性要求倾向性意见征求意见稿或草案（Draft)时间滞后不一致思考为什么：指导原则的现状与问题基于：理论、文献资料、数据、经验什么：广度、深度、细节、特殊情况目的：理解、应用、发展指导原则与思考理解、做好生物等效性试验CQAP生物等效性FDA：Bioequivalenceisdefinedas:theabsenceofasignificantdifferenceintherateandextenttowhichtheactiveingredientoractivemoietyinpharmaceuticalequivalentsorpharmaceuticalalternativesbecomesavailableatthesiteofdrugactionwhenadministeredatthesamemolardoseundersimilarconditionsinanappropriatelydesignedstudy.FDA的定义：在一个合理设计的试验中，在相似的试验条件下，使用相同摩尔剂量的药学一致或药学可以代替的制剂，其活性成分或活性部分到达作用部位的速度和程度没有明显差别。概念没有明显差别=不具有临床意义CQAP个体生物等效性(individualbioqeuivalence,IBE)每一个体均接近，考虑个体与药品间交互作用Switchability群体生物等效性(populationbioequivalence,PBE)不仅均值相近，而且变异也相近Prescribability平均生物等效性(averagebioequivalence,ABE)均值相近，但变异不一定相近Interchangeability概念仿制药vs原研药Meta-analysisofbioequivalence:Betweengenerics要求标准CQAP药代动力学研究（Pharmacokineticstudies）药效动力学研究（Pharmadynamicstuduies）临床比较研究（Comparativeclinicalstudies）体外研究（Invitrostudies）以药代动力学参数为终点评价指标的平均生物等效性方法功效CQAP交叉设计：经典、首选，二交叉、三交叉、四交叉平行设计：长半衰期药品重复设计：高变异、治疗指数窄药品，部分重复、全重复适应性设计：变异较高、不确定的药品设计周期1周期2周期3周期4随机入组空腹T空腹R餐后T餐后R空腹R空腹T餐后R餐后T？CQAP重复设计（高变异、治疗指数窄药品）三周期、三序列、部分重复设计3-period,3-sequence,partiallyreplicateddesignTRR、RTR、RRT四周期、两序列、全重复设计4-period,2-sequence,fullyreplicateddesignTRTR、RTRT设计计算参比制剂的CVw样本量较大周期短FDA计算并比较受试制剂与参比制剂的CVw样本量较小周期长NTIDsEMACQAP高变异药物、高变异药品的定义（CANADA)相对生物利用度/生物等效性试验、对比药代动力学试验高变异药物（highlyvariabledrugs，HVDs）：药代动力学参数（主要是AUC0-t、AUC0-∞或Cmax）个体内变异系数（intra-subjectcoefficientofvariation，CVw）≥30%的药物。高变异药品（highlyvariabledrugproducts，HVDPs）：药代动力学参数（主要是AUC0-t、AUC0-∞或Cmax）的个体内变异系数（intra-subjectcoefficientofvariation,CVw）≥30%的药物制剂。高变异药品及其参比制剂校正的平均生物等效性试验的探讨中国新药杂志2014;23(3):257-260设计药物、制剂、试验高变异的成因：CQAP适应性设计（变异较高、不确定的药品）第1阶段：纳入估计能基本满足统计学要求的样本量第2阶段：必要时追加受试者例数原因：需要中期分析、不能精确计算样本量前提：事先规定；α，GMR取值；统计模型加入阶段因素目的：作为试验失败的弥补措施WHO、欧盟、加拿大、日本、韩国等认可FDA在指导原则中提及CFDA?设计CQAP适应性序贯设计（变异较高、不确定的药品）设计CQAP空腹用药试验鉴别制剂间差异的灵敏度高，一般情况下均要做免：安全性担忧仅在进餐时或进餐后服药（EMA）餐后用药试验FDA：一般情况下，+餐后CDE：+餐后，如选其中之一，需要充分理由免：一般情况下（EMA）空腹用药，无或不考虑饮食影响（FDA，CDE）内容速释制剂：空腹+餐后用药试验的必要性？CQAP单次用药试验鉴别制剂间差异的灵敏度高，尤其是对Cmax做：一般情况下免：患者需要连续用药多次用药试验免：一般情况下做：新的控、缓释制剂内容CQAP其他sprinkling酒精影响特殊给药方式：替格瑞洛片特殊情况：富马酸喹硫平片内容CQAP年龄性别体质量指数其他中国：SFDA(2005)18~40MCFDA(2015药典)≥1819~26CFDA(一致性)18~40MCDE(2015)≥18M+FgeneralpopulationFDA≥18M+FgeneralpopulationEMA≥18M+F18.5~30extrapolationCANADA18~55M+/-F18.5~30risktosubjectsinter-,intraCVJAPANAdulttargetpopulation(lowgastricacidity)受试者CQAP年龄性别：男性vs女性体质量或体质量指数种族健康人vs患者特殊人群：单一性别、老年人、肝肾功能不全、胃酸不足……受试者制剂以外的因素应尽可能减少、降低?CQAP中国：SFDA（2005年）：一般18~24例CFDA（2015年药典）：不少于18例CFDA（一致性评价）：一般18~24例CDE（2015年）：强调足够的把握度WHO：2006年，根据统计学要求和生等效性接受标准，最少为12例FDA：2009年，受试者的总数应提供足够的把握度获得生物等效的结论EMA：2010年，基于合适的计算，不少于12例CANADA：2012年，考虑试验目的、试验设计、试验用药和试验条件；第I类错误的概率不超过5%；受试者最少为12例JAPAN：2012年，足够受试者进行生物等效性评价；如受试者例数不足而不能获得生物等效的结论，可追加受试者，追加受试者的数不应少于原试验例数的一半样本量CQAP样本量的决定因素前提条件试验设计类型：交叉；平行；重复；适应性生物等效判断标准：80.00%~125.00%；90.00%~111.11%统计学要求显著性水平：α=0.05；0.0294；0.028把握度：1-β=80%；90%差别：检验指标的差别，0.95（或1.05）0.90（或1.10）变异度：检验指标的变异程度，个体内变异系数个体间变异系数样本量药物制剂试验CQAP建议根据试验设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定样本量。2×2交叉设计的生物等效性试验的可评价受试者不应少于12例；高变异药品半重复或全重复、参比制剂校正的生物等效性试验的可评价受试者不应少于24例。考虑到受试者脱落等因素，应筛选合适的受试者入组试验。受试者的剔除和追加必须有充分理由，并在试验方案或相关标准操作规程中事先明确。对药物制剂平均生物等效性试验样本量的探讨中国新药杂志2015;24(23):2692-2728样本量CQAP样本量818386896132170210252294050100150200250300350102030405060708090100Simplesizeina2*2cross-overBEstudyatdifferentCVwwhenα=0.05,β=20%,andGMR=1.05.CalculatedwithnQuery+nTerim2.0CQAP样本量举例：健康受试者口服左乙拉西坦片受试制剂和参比制剂0.5g后的主要药代动力学参数对数转换后GMR、GMR的90%CI和检验把握度（数据有修改）ParameterFastingconditionFedconditionGMR（%）90%CI（%）PowerGMR（%）90%CI（%）PowerN=12LnAUC0-t9997~1021.000010098~1011.0000LnCmax110100~1220.977410696~1160.9814N=18LnAUC0-t9896~10161.00009997~1011.0000LnCmax109102~1170.999610295~1100.9990N=22LnAUC0-t9896~1001.00009997~1011.0000LnCmax10597~1130.998910296~1081.0000受试者越多越好吗？CQAP受试制剂真实性均一性代表性抽样运输、交接留样规格试验用药试验用规格豁免：其他规格与参比制剂一致大规格vs小规格CQAP参比制剂可及性合规性规