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LOGO中国仿制注册制剂处方工艺研究技术要求、验证涂家生，Ph.D.中国药科大学2011.11一、仿制药研究的基本原则安全、有效和质量可控原则等同性原则仿品种而不是仿标准原则处方工艺研究的地位药品质量控制的基础安全有效质量可控的基础处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究质量研究稳定性研究仿制制剂处方工艺研究的主要问题处方设计研究不充分关键工艺环节缺乏研究和有效控制工艺难于放大提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点制剂处方筛选及工艺研究《化学药物制剂研究基本技术指导原则》所论述的制剂处方筛选、制备工艺研究的一般原则适用于仿制药制剂。——加强处方研究——加强制备工艺研究仿制药制剂的研究中有其独特的注意事项与要求处方研究——处方前研究目的：了解被仿制药的处方组成情况，为仿制药与被仿制药的处方一致性提供直接依据。要求：A如果能够获得被仿制药的处方，应提供被仿制药的详细处方组成及其来源，在对该处方进行合理性分析后作为处方设计的依据。B如果无法获得上市药品的处方，应按《化学药物制剂研究基本技术指导原则》要求进行详细的处方前研究处方研究——处方前研究注意事项：原料药选择——除其质量要符合国家药品标准要求外，还需观察具体项目的检测数据，择优选用辅料的选择——除非有证据显示被仿制药处方中使用了某些特殊辅料，否则通常优先选取安全性有保障的常用辅料，辅料的级别应符合给药途径的要求处方研究——处方筛选情况之一:可获得被仿品详细处方、工艺的信息上市说明书、药品专利、PDR、文献等重点关注:---分析处方的合理性;---重点考虑原辅料来源、规格的一致性;---生产设备、关键过程控制的一致性;情况之二:可获得被仿品辅料的种类,但用量未知---重点了解,考察有关辅料各种给药途径下合理用药的范围及依据---进行用量筛选优化研究情况之三:处方工艺的信息未知或主要的辅料需替代面临较大的风险﹗认识风险的来源---原辅料来源不同原辅料质量不同处方组成不同制备工艺不同产品质量不同控制风险的手段---对原辅料的来源与质量严格控制---按照指导原则的要求，对处方与工艺进行详细的研究和验证---与被仿制产品进行关键考察项目的质量对比研究，证明仿制产品的质量与被仿制产品的“等同”---与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床实验），验证被仿制药品与仿制药品在临床上的“等效”制剂工艺研究——工艺前研究对于已有国家标准的制剂注重于了解被仿制药的制剂工艺情况，为制剂工艺一致性提供直接依据。能够获得被仿制药的制剂工艺应提供被仿制药的详细的工艺过程及其来源，在对该工艺进行合理性分析后作为制剂工艺选择依据。无法获得被仿制药的制剂工艺按《药物制剂研究基本技术指导原则》要求，进行详细的工艺前研究。制剂工艺研究——工艺研究应参考《药物制剂研究的技术指导原则》，结合剂型、原料药和辅料特点确定仿制药生产工艺，通过详细的制剂工艺研究以及验证，确定工艺的可行性。即使有证据显示制剂工艺与被仿制药完全一致，也应提供全面的验证资料以支持技术转移的可行性。确定工艺参数时，评价指标除常规指标外，重点指标的选择与处方筛选部分基本一致。制剂处方和工艺研究应达到工业化生产规模。申报资料中所提供的处方工艺应与实际生产的处方工艺一致，其详细程度应能保证操作的可重现性。质量研究、稳定性研究等均需采用中试以上规模样品进行。仿制制剂的验证注册相关法规《药品注册管理办法》（局令第28号）正文：生产现场检查附件2：制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。发布的指导原则:化学药物制剂研究基本技术指导原则已有国家标准化学药品研究技术指导原则化学药品技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准化学药品注射剂基本技术要求(试行)多组分生化药注射剂基本技术要求(试行)项制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）仿制药晶型研究的技术指导原则工艺验证的一般原则和方法无菌工艺验证资料的申报要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则中国药品注册通用技术文件2010年5月5日发布了《关于对CTD格式申报资料征求意见的函》（食药监注函[2010]86号）2010年9月30日正式发布《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》（国食药监注[2010]387号）有关事项的通知:一、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交，同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。二、《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。三、为鼓励CTD格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采取以下方式。（一）按《药品注册管理办法》附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收。（二）技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评。格式申报资料撰写要求CTD格式申报主要研究信息汇总表（原料药）CTD格式申报主要研究信息汇总表（制剂）CTD格式申报资料撰写要求（原料药）CTD格式申报资料撰写要求（制剂）各资料的基本要求:综述资料应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作,证明药品的质量确实是稳定、可控的申报资料为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及数据、图表与照片等注意掌握--关键点仿制药制备工艺研究与验证注册原料药生产工艺和过程控制工艺流程图/反应方程式工艺描述生产设备大生产的拟定批量仿制药制备工艺研究与验证注册物料控制关键步骤和中间体的控制工艺验证与评价无菌原料药：工艺验证方案和验证报告其他原料药：工艺验证方案和验证报告,或工艺验证方案、验证报告和批生产纪录评价——简要介绍工艺验证报告的主要内容，包括工艺验证的是时间、具体的生产线及地点、批次、规模、那些关键步骤、对于哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。生产工艺的开发仿制药制备工艺研究与验证注册制剂生产工艺和过程控制工艺流程图/反应方程式工艺描述生产设备大生产的拟定批量仿制药制备工艺研究与验证注册关键步骤和中间体的控制工艺验证与评价无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：工艺验证方案和验证报告，并简述验证方案，提供验证结果摘要。其他制剂:工艺验证方案和验证报告,或工艺验证方案、验证报告和批生产纪录，说明是否提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书评价——简要介绍工艺验证报告的主要内容，包括工艺验证的是时间、具体的生产线及地点、批次、规模、那些关键步骤、对于哪些关键工艺参数进行了验证等必要的信息。仿制药研发流程4、质量研究2、前期准备3、处方工艺研究1、产品信息调研5、稳定性研究6、药理毒理研究7、申报资料的撰写、整理8、申报现场核查9、临床研究10、申报生产仿制药研发流程1、产品信息调研质量标准、工艺处方等。2、前期准备（1）参比制剂的采购；（2）原料采购；（3）色谱柱及对照品采购；（4）辅料采购；（5）包材的采购（可放置中试之前）。仿制药研发流程（1）原辅料及参比制剂的检验（2）处方工艺摸索a）辅料相容性试验b）处方筛选（3）初步验证工艺a）三批小试b）样品检验c）确定处方工艺（4）中试生产及工艺验证a）中试批量b）中试生产c）工艺验证3、处方工艺研究仿制药研发流程（1）质量研究项目的选择及方法初步确定（2）质量标准的方法学验证a）质量标准的初步验证b）系统的方法学验证（中试产品）（3）质量对比研究（稳定性研究期间）4、质量研究5、稳定性研究（1）影响因素试验（2）包材相容性试验（与加速及长期同步）（3）加速试验（4）长期试验（5）稳定性研究结果的评价仿制药研发流程6、药理毒理研究（1）药理毒理资料进行整理归纳总结（2）试验委托7、申报资料的撰写、整理（1）综述资料（2）药学研究资料（3）药理毒理研究资料（4）临床试验资料仿制药研发流程（1）将资料和电子申报表报省局，准备现场核查；（2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。（1）固体口服制剂做生物等效性（2）溶液剂一般可免临床（3）局部用制剂一般需做临床试验8、申报现场核查9、临床研究10、申报生产临床试验完成后，整理资料，申报省局。我国仿制药申报流程2010年9月25日，SFDA组织制定了《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》，规定《药品注册管理办法》附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提交。格式申报资料撰写要求（原料药）基本信息（药品名称、结构、理化性质）生产信息（生产商、生产工艺和过程控制、物料控制、关键步骤和中间体的控制、工艺验证和评价、生产工艺的开发）特性鉴定（结构和理化性质、杂质）原料药的质量控制（质量标准、分析方法、分析方法的验证、批检验报告、质量