仿制药研究与评价的总体思路

（1）仿制药研究与评价的总体思路（2）仿制药制备工艺研究与工艺验证的技术要求及评价要点（3）仿制药质量研究及质量标准建立的技术要求与评价要点。（4）仿制药杂质的方法学研究与评价请大家将手机调至“振动”档！谢谢您的配合！简短自我介绍毕业后~至今在上海市药品检验所化学室工作经历了“1998年~2002年的强仿期”和“2003~2006仿制药疯狂期”2003年8月~2004年2月赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国的中检所化药室）进修2008年11月~2009年1月借调至中检所起草2010年版药典《溶出度试验指导原则（新增）》日常致力于的事业发表了30多篇方法类、思路类文章。(1)如何建立HPLC(TLC)法建立有关物质测定方法；(2)溶出度研究系列文章今年伊始、在国内最为知名的药学网站——丁香园“药物分析版”上创立“溶出度研究”子版，由本人主持。每日回复来自全国业内人士的来电来信皆在半小时以上。本人工作感悟●本人收集国家新药审评中心发补资料予以研读。●一定要详尽、反复地阅读国家新药审评中心颁布的各类指导原则。●每日必浏览国家药监局、国家新药审评中心、中检所、药典会网站。●注意文献查询。药典、维普数据库、PDR书。●许多原研药专利过期后，均可在日文网站上查询到相当深入的内容，值得借鉴、可以一试！本人工作感悟●工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！●思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。讲述研究生期间，聆听学校大师级老师谆谆教诲的感悟！●一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题，越是遇到问题、将其解决，就越能不断提高与进步。药品作为高科技产品的体现“药品作为高科技产品”的体现主要是在固体制剂上，其他主流剂型的研制、开发与生产均较固体制剂简单；且由于液体制剂的局限性，导致目前国际上的药品发展趋势愈发集中于固体制剂。评价仿制药与原研药质量一致并生物等效是提高仿制药质量的关键！我国是原料药的“生产大国”、原料药生产给自然生态环境带来的影响以及其自身局限性，体现了我国制药工业的“悲哀”……只有制剂才能被称作为“药”，原料药是不被列入“药品”的、它甚至可以与化工原料“合并同类”！将原料药制成（固体）制剂、并工业化大生产的过程则是一个极为复杂、系统、高科技的过程；制剂的优劣是用人体生物利用度(BA)的高低来评价的。却是制剂上的“蕞尔小国”成为原料药出口大国是十分悲哀的事情！一个“小小的药片（制剂）”让众多的国外企业获利颇丰、“白花花的银子”流出国门！（爱国情怀、进口药增幅迅猛！）目前国内制剂现状我国国产固体制剂有高达十几万个批准文号；其中绝大部分产品均是仿制品，同类产品有几十家、上百家生产的已不足为奇、比比皆是。生物药剂学分类系统中的二～四类产品，有相当一部分药品的临床效果与进口原研品均存在一定的或较大的差距，即生物利用度较低。所以、该学习班十分具有意义！本人赴东瀛国家药检所求学归来后的感悟☆深入学习了该国开展的《薬品品質再評価工程》和“为新药/仿制药研发设立的高技术门槛”之理念，颇值得我国借鉴与效仿。☆充分意识到溶出度检测技术重要性，深谙了溶出度作为固体制剂的“灵魂”，从药品最初研发到最终临床使用整条脉络中所起到的“龙脉”作用！对质量标准中各项指标的深入剖析☆含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程——仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析☆有关物质与毒副作用的关系能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有1~2%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！溶出度技术才是☆随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”☆该手段更是成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质的一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在表象的一种“映射”与“载体”。☆同时，对于关系到有可能影响到药物生物特性的各类变更评价也至关重要。亦可在评估不同来源的同一制剂内在品质差异性方面发挥重要作用。该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！——绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！体内生物利用度的差异体外溶出曲线的不同疗效的优劣制剂的优劣关键、核心通过讲述厨房、碗筷和馒头的关系来阐述——(1)“GMP”很大程度上讲，是对硬件的要求，与“溶出度试验关系不大！(2)“溶出”是专业知识、专业技术的比拼，是属于纯“软件”范畴的。“GMP”是属于纯“硬件”范畴的！(3)“后GMP时代”我们做些什么？(4)“认证”——就是发达国家套在非发达国家身上的枷锁！！！仿制药研发思路与理念1、查询文献，原研产品所有的相关信息。选择品种要慎重：列举盐酸米诺环素和硫普罗宁注射液。2、获取不同时间段市场上流通的多批号原研制剂3、测定多批号原研制剂的多条溶出曲线、有关物质及含量，确定波动范围；同时，取原研制剂，自行进行“影响因素试验、加速试验和长期稳定性试验”，以观测原研制剂内在品质的变化，达到进一步剖析与肢解原研制剂的目的，即换一角度对原研制剂进行深刻理解！仿制药研发思路与理念4、设计多处方、优化处方，尽可能地使体外多条溶出曲线与原研制剂产品一致，并注意生产规模。5、随即抽取工艺放大后的样品与原研制剂产品一并进行生物等效性试验。6、如失败，寻找体外溶出度差异，是肯定可以找到（如找不到，讲述美国药典之所以罗列七个方法的原因所在与河南天方药业的实例）。7、在该具有差异的体外溶出度条件下，再次予以深入研发，直至该差异消除，同时验证其他条件下溶出曲线的一致性，皆为良好时、再次进行BE试验。由于制剂技术为药品的核心技术，在原研药厂高度保密情况下，仿制药厂在仿制时在技术上的深入与突破便显得尤为重要。要想了解原研制剂内在品质的具体情况以及其中所蕴涵的高科技，就需要采用一种可测定的、客观、科学、易于重现的评价手段来予以表达与诠释，从而指导研发人员朝着一个正确的方向去研制、去攻关；溶出度试验便是目前达到该目标的一种最为有效、最为重要的“武器”！溶出度检测技术在仿制药研发中的重要意义溶出度检测技术在仿制药研发中的重要意义？如何提高BE试验成功率？(1)体外（多条溶出曲线）一致、体内多数情况一致。(2)体外不一致、体内多数情况下不一致。(3)BE试验成功、体内一致，并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。(4)BE试验失败、体内不一致，肯定会在体外某个溶出度试验条件下找到两者间显著性差异的情况。使用该药品的患者是特定人群吗?溶出度试验是普通受试者是体内研究是在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否针对性受试者否在中性介质条件下溶出曲线一致吗？否胃酸缺乏受试者如何科学有效地建立起两者相关性？如何确定溶出度试验条件、参数？如何提高生物等效性试验的成功率？对溶出度的研究，又再一次体现了日本人“师夷长技以制夷”特点！关键是介绍发达国家先进作法——日本日本橙皮书：参比制剂生产厂家、溶出度试验参数、四条标准溶出曲线、该制剂质量标准中溶出度试验与测定方法、该原料药的物理化学性质（主要有解离常数、在四种溶出介质中的溶解度以及在水中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性等）。卡马西平片四条溶出曲线桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%。我国药典——桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65％尼群地平片四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15％的吐温-80），45分钟，限度均为70%中国药典：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分钟，60%。奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线pH＝4.0～6.0间的研究国内几乎无人去做！国产肠溶衣缺陷所在。茶碱缓释片桨板法、50转、在四种介质中硝苯地平缓释片介绍发达国家先进作法——美国美国FDA药品审评中心的仿制药办公室属下的生物等效部为更好地促进制药企业的研发和科学客观地评价仿制药品的内在质量，于2004年1月起，亦推出了“固体制剂溶出曲线数据库”，登载在该部门的官方网站上，其网址为(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarboseTabletII(Paddle)75Water(deaerated)90010,20,30and4501/12/2004由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较的科学评价愈发重要。目前，由于美国和日本等国的官方机构均已认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法(ƒ2)”比较溶出行为的相似性。亦可根据实际情况增加其他方法（如研发时）。溶出曲线描绘的具体实施步骤(1)酸性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水；(2)中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为1.0或1.2、3.0~5.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂pH值分别为1.0或1.2、4.0~4.5、6.8和水；(4)肠溶制剂pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水；【缓控释制剂】pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。溶出曲线描绘具体实施步骤——溶出介质的选择【普通制剂】装置的选择桨板法/50转或转篮法100转起板，酌情增加转速。表面活性剂加入浓度浓度研究应从0.01％(w/v)起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上的浓度；溶出曲线描绘具体实施步骤溶出曲线的测定（用于剖析原研制剂时）☆测定时间点的设定——普通制剂为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止。缓释制剂为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时☆结束时间点的设定——在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。连续两点的溶出率达90%(缓释制剂或85%)以上、且相差在5%以内则可提前结束。1+i=1(RtTt)2计算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。n对于计算结果的贡献尤甚！=50log100nnf2溶出曲线的比较☆计算时间点的确定计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率85%（调释制剂80%以上）以上的时间点应不多于一个。建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近的4~5个（如为缓控释制剂可为4~6个）时间点进行计算。溶出曲线的比较☆对于所选时间点溶出结果变异系数的规定第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性、样品均一性、方法可行性的角度考虑予以解决。分别列举实例——比较时间点溶出量平均差异2%5%10%15%20%ƒ因子临界值283