26原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症(primaryaldosteronism)第三军医大学醛固酮是什么aldosterone定义：由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质素。主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管，增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管，促进氢离子的排泄，酸化尿液。肾上腺肾上腺皮质激素盐皮质激素：醛固酮糖皮质激素：可的松、氢化可的松性激素：雄激素皮质:约占肾上腺的80—90％。由外向内可分为球状带、束状带和网状带三层髓质约占肾上腺的10—20％介绍内容1、定义2、病理生理3、病因分类4、临床表现5、实验室检查6、诊断与治疗定义原发性醛固酮增多症（PrimaryAldosteronism）1.肾上腺皮质病变（腺瘤和或增生）醛固酮分泌增多、肾素-血管紧张素系统(RAS)受抑制高血浆醛固酮水平和低肾素活性高血压，伴或不伴低血钾的综合征。1955年Conn首先报道,故又称为Conn综合征2.继发性醛固酮增多症：肾上腺皮质以外的因素使有效血容量降低，肾血流量减少等引起肾素—血管紧张素－醛固酮系统功能亢进，称为继发性醛固酮增多症。后者按病因分为两大类：一类是使有效血容量减少的疾病，如肾动脉狭窄、充血性心力衰竭、肝硬化、失盐性肾病、特发性水肿、滥用利尿药等；另一类是肾素原发性增多，如肾素瘤、Bartter综合证发病率一种继发性高血压症，占到在未经选择的全部高血压症（1.6亿）的0.4-2.0%；女性多于男性，男女比约为1：1.3高血压患者1、2、3级中的患病率分别为2%、8%和13%顽固性高血压(resistanthypertension)：17%～23%。推荐筛查的病人高血压2级（血压160～179/100～109mmHg）；3级（血压180/110mmHg）药物抵抗性高血压高血压伴有持续性或利尿剂引起的低血钾高血压伴有肾上腺意外瘤有早发高血压或40岁以前发生脑血管意外家族史的高血压病人原醛症患者一级亲属的高血压病人病因分类1、醛固酮瘤：绝大多数为一侧单个腺瘤，极少数为双侧腺瘤。2、特发性醛固酮增多症：该病比例明显增加，3、原发性肾上腺增生：仅占到1%4、家族性醛固酮增生：Ⅰ型ACTH依赖性醛固酮增多症，属常染色体显性遗传、Ⅱ型ACTH非依赖性醛固酮增多症（病因未明）5、其他：本病由卵巢癌、睾丸癌引起，属于异源性醛固酮增多症，罕见。类型相对发病率(%)分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤(APA)70特发性醛固酮增多症(IHA)20分泌醛固酮的肾上腺皮质癌1血管紧张素Ⅱ反应性肾上腺皮质腺瘤10原发性肾上腺皮质增生(PAH)1糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(GSH)1家族性醛固酮增多症-Ⅱ型（FH-Ⅱ）未知异位醛固酮分泌性腺瘤或癌少见原发性醛固酮增多症的病因分型与相对发病率分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤（aldosterone-producingadenoma）分泌醛固酮的肾上腺皮质腺瘤（aldosterone-producingadenoma，APA）又称Conn综合征(Connsyndrome),占原醛症的70％。以单侧肾上腺腺瘤最多见，左侧较右侧为多，双侧或多发性腺瘤较少；个别病例可为一侧腺瘤伴对侧增生，腺瘤直径多小于3cm，有完整包膜腺瘤同侧和对侧肾上腺组织可以正常、增生或伴结节形成，亦可发生萎缩。70%腺瘤见于女性。特发性醛固酮增多症(idiopathichyperaldosteronism,IHA)简称特醛症，约占成人原醛症的10％～20％,但在儿童原醛症中，此型最常见。特醛症的病理变化为双侧肾上腺球状带弥漫性或局灶性增生。增生的皮质伴或不伴结节，超微结构基本正常；免疫组化显示对细胞色素P45O，11-β-羟化酶和醛固酮合成酶均呈阳性。分泌醛固酮的肾上腺皮质癌(aldosterone-secretingadrenocorticalcarcinoma)此型少见，少于1％的原醛症由肾上腺癌引起。肿瘤往往同时分泌糖皮质激素、类固醇性性激素。亦有单纯分泌醛固酮的病例报道。肿瘤较大，直径多大于3cm，切面可有出血、坏死。以往从病理细胞学检查难以作出肯定诊断，新近发现用计算机辅助定量图像分析其特征，可从肾上腺病理切片中鉴别恶性肿瘤；另外，如有肿瘤的远处转移或肿瘤切除后复发则可确诊。血管紧张素Ⅱ反应性肾上腺皮质腺瘤约占APA的10%,由于腺瘤的球状带分泌醛固酮的细胞对血管紧张素Ⅱ的反应过度所致。原发性肾上腺皮质增生(primaryadrenalhyperplasia,PAH)约占原醛症的1％，病理形态上与特醛症相似，可为双侧或单侧增生，双侧更多见，也可伴有微小或大结节；但生化特征与醛固酮瘤更相似，行肾上腺单侧或次全切除可纠正醛固酮过多的症状和生化异常。糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoidsuppressiblehyperaldosteronism,GSH)这是一种常染色体显性遗传病。本症特点是糖皮质激素可抑制醛固酮过量分泌，且长期治疗能维持抑制效应，提示醛固酮分泌依赖于ACTH。或称糖皮质激素可调节的醛固酮增多症(GRA)其特有的生化异常为18-羟皮质醇和18-氧皮质醇明显增多，血浆醛固酮增多，本症也称为家族性高醛固酮血症Ⅰ型（FH-Ⅰ）。本症的分子缺陷为11β羟化酶的基因5′-端调节区（受ACTH调控）和编码醛固酮合成酶的序列交叉融合（有五种形式）。多见于青少年男性，呈常染色体显性遗传。肾上腺常呈结节性增生，其血浆醛固酮水平与ACTH昼夜节律相一致。家族性醛固酮增多症-Ⅱ型（FH-Ⅱ）与FH-Ⅰ的区别在于本症为非糖皮质激素可治疗性的，基因检测也未发现与FH-Ⅰ有关的基因异常。其肾上腺皮质病理表现可为腺瘤、增生或癌。异位醛固酮分泌性腺瘤或癌(ectopicaidosteroneproducingadenomaandcarcinoma)少见，可发生于肾脏、肾上腺或卵巢内的肾上腺残余组织。病理及病理生理该病的病理变化在肾上腺及肾脏肾上腺：1）腺瘤：肾上腺腺瘤多为单个腺瘤，体积＜2cm，术中可见瘤体包膜完整，切面为金黄色均质性。2）增生：双侧增生多见。3）腺癌：占1%，较腺瘤为大，直径多在6cm以上。肾脏：主要病变为长期失钾所致。严重者有小管坏死，以近曲小管明显，常继发肾盂肾炎。临床表现1、高血压综合征：可早于低血钾3-4年出现，大多数表现为缓慢发展的良性高血压的经过，但随病程延长，血压逐渐增高，尤以舒张压明显。少数可表现为恶性、急进行高血压。持续、长期的高血压可致多种靶器官，如心、脑、肾的损害，对常用的降压药疗效不佳为其特点。2、神经肌肉功能障碍：肌无力或周期性麻痹（低血钾）；感觉异常，肢端麻木或手足抽搐（细胞内低钙）。80%-90%原醛症患者有低钾血症（2.0～3.5mmol/L）,低血钾使神经肌内兴奋性降低。表现为肌无力或典型的周期性肌瘫痪。肌瘫痪通常先为双下肢受累，严重者可致呼吸和吞咽困难,低钾引起代谢性碱中毒，手足搐搦3、失钾性肾病及肾盂肾炎：长期大量失钾，小管功能紊乱，浓缩功能受损，多饮、多尿，尤其是夜尿增多，同时易伴发尿路感染、肾盂肾炎。长期继发性高血压则可致肾动脉硬化引起蛋白尿和肾功能不全。4、心脏功能改变：心律失常，Q－T间期延长，U波出现,容易引起左心室肥厚，左心室舒张期充盈受限。5、其它：儿童生长发育迟缓，胰岛素释放减少，糖耐量减低等。诊断流程筛查指标血浆醛固酮/肾素比值——ARR诊断性试验亚型分类【实验室检查】一、血、尿生化检查1、低血钾大多数患者有低血钾，常在2～3mmol/L,严重者更低，少数有时也可正常。低血钾常为持续性，也可有波动。低钠饮食可使本症患者的血钾正常。若24小时尿钠排泄100mmol时应增加钠摄入（氯化钠6g/天）连续5天后在复测血钾。2、高血钠一般在正常高值或高于正常上限。3、高尿钾尿钾大于20mmol/24小时，尤其在低血钾时，尿钾也仍在25mmol/24小时以上。4、碱血症表现为轻度代谢性碱中毒，血pH和CO2结合力为正常高值或高于正常，若病程较长，且伴有肾功能损害时，可因代偿，使pH呈中性。18-羟皮质酮（18-OHB）、18-羟皮质醇（18-OHF）、18氧皮质醇（18-OF）测定18-羟皮质酮为醛固酮的前体，在醛固酮腺瘤和原发性肾上腺皮质增生者18-羟皮质酮的基础水平常＞100ng/dl（正常为10.1±6.5ng/dl），而特发性醛固酮增多症则低于此值。18-羟皮质醇和18氧皮质醇是皮质醇经C-18氧化生成的衍生物，在糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症者显著升高，尤其18氧皮质醇常3～4倍于醛固酮含量；在醛固酮腺瘤和原发性肾上腺皮质增生者宜有升高，但低于血浆醛固酮水平，而在特发性醛固酮增多症者则为正常水平。肾K排泄K平衡Aldo释放肾钠潴留ATIIATI循环血容量肾球内压肾小球旁器肾素AT原钾对Aldo释放和RAS调节的关系肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）测定原理：肾素由肾小球旁器产生，作用于血液中的血管紧张素原，使其产生血管紧张素Ⅰ，在肺组织经转换酶作用，形成血管紧张素Ⅱ，可刺激醛固酮的的产生和分泌。肾素AngⅡARR测定条件：清晨起床后2小时，坐位5-15分钟小心采血，避免溶血和血流淤滞纠正低血钾不限盐室温存血样（放置在冰上会促进非活性肾素向活性肾素的转化），离心后快速冷冻血浆干扰药物洗脱2-4周肾素-血管紧张素-醛固酮测定【试验方法】普食（钠＞120mmol/日），卧床8小时以上，于8am采血。卧位采血后，站立2－4小时后抽血。抽2管血，醛固酮1ml非抗凝血，肾素、血管紧张素EDTA抗凝血1ml（离心后尽快加入抑肽酶），冰浴送检。血浆醛固酮分泌有昼夜节律：清晨醒后最高，入睡后最低。直立位时可显著增高其水平，尿醛固酮：普食下为14～53nmol/24小时（5～19ug/24小时）。肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）测定正常参考值(放免法)：血浆肾素活性（PRA）卧位0.05－0.79μg/L·h立位1.95－3.99μg/L·h血管紧张素Ⅱ（AⅡ）卧位28.2－52.2ng/L立位53.3－115.3ng/L血浆醛固酮（PA）卧位48.5－123.5ng/L立位63－233.6ng/L细胞外液容量降低肾小管内钠离子浓度降低站立--肾素释放--肾素血管紧张素升高ACTH和高血钾--醛固酮分泌增加ACEI（依那普利等）、ARB、醛固酮抑制剂、利尿剂停用2-4周⑴促进肾素分泌的主要因素有细胞外液容量降低和肾小管内钠离子浓度降低，站立可刺激肾素释放。醛固酮的分泌主要是通过肾素血管紧张素的作用。⑵各种影响血容量、血钾和血钠的因素均可影响化验结果，降压药物特别是血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂等会干扰试验结果，应尽可能停用2-4周（血压较高不能完全停降压药时，结果要综合分析）⑶在卧立位采血时，为便于分析，应同时采血查皮质醇，用以判别ACTH或应激对醛固酮的影响。注意事项和影响因素肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）测定意义⑴用于原发性醛固酮增多症（原醛症）的诊断和病因分析，卧位测定值用于确定有无原醛症，原醛症的特征为低肾素高醛固酮（血醛固酮增高抑制了肾素活性），用血浆醛固酮/血浆肾素活性（PA（ng/dl）/PRA(ng/ml·h)≥50（最好用立位测定值）来诊断原醛症有较好的特异性。立位测定值主要用于原醛症的病因诊断，由醛固酮瘤所致，立位后醛固酮浓度不升高或有所下降由特发性醛固酮增多症（双侧肾上腺增生）所致，立位后醛固酮浓度升高（＞30%）。⑵继发性醛固酮增多症的诊断，特点是高肾素高醛固酮，⑶醛固酮减少的原因有原发性肾上腺皮质功能减退症、腺垂体功能减退症、先天性肾上腺增生中的11、17、21羟化酶缺乏。ARR的影响因素年龄：当年龄≥65岁时，年龄对肾素的降低的影响大于对醛固酮的降低的影响取血时间，最近的饮食，体位以及维持该体位的时间药物取血方法，取血困难血钾水平肌酐水平（肾衰→假阳性ARR）ARR