优化高血压治疗药物的选择

优化高血压治疗药物的选择——解读ACC最新大型高血压临床研究HYVET，ONTARGET，ACCOMPLISHTheHYpertensionintheVeryElderlyTrialN.Beckett,R.Peters,A.Fletcher,C.BulpittonbehalfoftheHYVETcommitteesandinvestigatorsClinicalTrials.gov:NCT00122811研究背景:老年高血压患者(≧80岁)•人群流行病学调查显示血压水平与生存率有正相关性•临床研究很少使用老老年患者.•荟萃分析(n=1670)(Gueyffieretal.1997)–降低36%卒中发生率(BENEFIT)–增加14%(p=0.05)总死亡率(RISK)•老老年患者高血压研究(HYVET)先期试点研究结果(n=1273)与荟萃分析相仿(Bulpittetal.2003)PlaceboPlacebo+Placebo+PlaceboIndapamideSR1.5mg+Perindopril2mg+Perindopril4mgM-2M-1M0M3M6M9M12M18M24M60研究特点:多国参与,多中心,随机双盲安慰剂对照入选标准:排除标准:≧80岁,站立SBP140mmHgSBP;160-199mmHg过去6月内有卒中发生+DBP;110mmHg,痴呆知情同意生活不能自理首要终点:各种卒中(致死性,非致死性)Targetbloodpressure150/80mmHg统计学设计•统计学计算基于卒中事件减少35%–α=0.01ß=0.1–卒中发生率40/1000–需要采集10,500病人年的数据•预计有3次阶段性分析–因卒中及全因死亡率的下降,提前于第二次分析时结束研究•独立的管理,伦理和数据管理委员会•独立的终点数据分析委员会(盲性分析)•ITT及PP分析•其它主要研究终点:总死亡率,心血管死亡率,卒中死亡率,心衰•3845人进入随机分组;WesternEurope(86人)EasternEurope(2144人),China(1526人),Australasia(19人),Tunisia(70人)•研究结束时;1882人依旧双盲,17人失访,220人随访尚未结束4761EnteredintoPlaceboRun-inPlacebo1912Active1933916notrandomised4761EnteredintoPlaceboRun-inPlacebo1912Active1933916notrandomised安慰剂组治疗组961人未随机入组4761人进入安慰剂清洗期安慰剂组(n=1912)治疗组(n=1933)年龄(岁)83.583.6女性60.3%60.7%血压:坐位SBP(mmHg)173.0173.0坐位DBP(mmHg)90.890.8体位性低血压‡8.8%7.9%ISH32.6%32.3%基线数据‡SBP下降≥20mmHg和/或DBP下降≥10mmHg基线数据(心血管疾病史)安慰剂组(%)治疗组(%)心血管疾病史12.011.5已知高血压史89.989.9抗高血压治疗65.164.2卒中6.96.7心梗3.23.1心衰2.92.9安慰剂治疗组吸烟者6.6%6.4%糖尿病(已知DM/DM接受治疗者/glucose11.1mmo/l)6.9%6.8%Totalcholesterol(mmol/l)5.35.3HDLCholesterol(mmol/l)1.351.35SerumCreatinine(μmol/l)89.288.6Uricacid(µmol/l)279280BodyMassIndex(kg/m2)24.724.7基线数据(心血管危险因素)血压变化708090100110120130140150160170180012345Follow-up(years)BloodPressure(mmHg)PlaceboIndapamideSR+/-perindoprilIMedianfollow-up1.8years15mmHg6mmHg各种卒中事件(降低30%)P=0.055全因死亡(降低21%)P=0.019致死性卒中(降低39%)P=0.046心衰(降低64%)P0.0001HR95%CI0.70(0.49,1.01)0.61(0.38,0.99)0.79(0.65,0.95)0.81(0.62,1.06)0.77(0.60,1.01)0.71(0.42,1.19)0.36(0.22,0.58)0.66(0.53,0.82)各种卒中卒中死亡全因死亡非心因/未知原因死亡心血管死亡心性死亡心衰心血管事件ITT–小结020.50.20.1020.50.20.1Per-Protocol分析HR95%CIP各种卒中-34%0.46-0.950.025全因死亡-28%0.59-0.880.001卒中死亡-45%0.33-0.930.021心血管死亡-27%0.55-0.970.029心衰-72%0.17-0.480.001心血管事件-37%0.51-0.710.001生化指标自基线改变(2年群体分析)•血清以下指标无改变:•Potassium•Uricacid•Glucose•Creatinine•在第2年时治疗组有73.4%使用联合治疗方案,安慰剂组有85.2%安全事件严重不良反应事件(随机分组后)–安慰剂组448例,治疗组358例(p=0.001)–5例可能为相关的SADRs(安慰剂组3例,治疗组2例)结论•抗高血压治疗indapamide(SR)1.5mg(±perindopril)在老老年人群中能够减少卒中死亡及全因死亡.•卒中NNT(2年)=94;死亡NNT(2年)=40•在减少心衰事件及复合心血管事件方面也有显著和较大的收益•收益较早即有体现•该治疗方案安全性很好注意事项•本项研究涉及人群为该类人群中较为健康的群体•对于收缩压在160mmHg以下人群的治疗收益尚需进一步研究•研究中血压控制目标为150/80mmHg–对于更低目标的收益还需进一步研究HYVET研究的临床提示意义•再次证明了“降压是硬道理”•那么如何优化药物选择？？•年龄本身不是拒绝降压治疗的主要理由•强调首选药物的降压观念已经过时，因为大多数患者都需要2种或更多的药物使血压达标需要联合用药方案2007ESC/ESH高血压指南AmJKidneyDis2004;43(5Suppl1):S1-290.JournalofHypertension2007,25:1105–1187.噻嗪类利尿剂ARBACEIα-阻滞剂β-阻滞剂钙拮抗剂JournalofHypertension2007,25:1105–1187.实线代表普通高血压人群首选的联合用药;方框表示经对照干预试验证明此类药物有益2007ESC/ESH高血压指南ONTARGET:TheONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial希望回答问题:是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）?是否ACEI+ARB由于ACEI?终点事件:首要终点:CVdeath,MI,stroke,CHFhosp次要终点:CVdeath,MI,stroke(HOPEtrialoutcome)设计:入组n=29,019随机，双盲，双模拟733个中心40个国家参加n=25,620随访56个月治疗药物用法洗脱期(单盲)Day1-3Ram2.5mg+TelPlaceboDay4-10Ram2.5mg+Tel40mgDay11-18Ram5.0mg+Tel40mg随机化(双盲)2weeksRamPlacebo+Tel80mgRam5mg+TelPlaceboRam5mg+Tel80mgThenFulldoses(Tel80mgdaily,Ram10mgdaily)forthe3arms没有随机化处理的原因%完成洗脱(n=29,018)100没有随机化11.71肌酐增加0.22钾升高0.77持续的症状性低血压1.70死亡0.09全部医学原因2.78依从性75%3.87其他原因3.01患者决定2.06全部患者原因5.93主要的基线特点雷米普利替米沙坦联合N857685428502年龄66.466.466.5%女性27.226.326.5%CAD74.474.574.7%Stroke/TIA21.020.620.9%糖尿病36.738.037.9BP141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1他汀61.062.061.8抗血小板80.581.181.1-blocker56.556.957.4血压的变化(mmHg)雷米普利替米沙坦联合收缩压-6.0-6.9-8.4舒张压-4.6-5.2-6.0终止使用研究药物的比较ONTARGETYearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.10.20.30.401234TelmisartanRamipril#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4T85427954738469096478R85767796716566816254终止使用研究药物的原因RamN=8576TelN=8542Telvs.RamRRP低血压1492291.540.0001晕厥15191.270.4850咳嗽360930.260.0001腹泻12191.590.20血管性水肿25100.400.0115肾功能损伤60681.140.46任何终止209919620.940.02首要终点事件比较ONTARGETYearsofFollow-upCumulativeHazardRatesTelmisartanRamipril0.00.050.100.150.200.2501234TelmisartanRamipril#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4T85428176777874207051R85768214783274737095PrimaryOutcome&HOPEPrimaryOutcomeRamTelTelvsRamN(%)N(%)RR(95%CI)P(non-inf)N85768542PrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke,CHFHosp1412(16.46%)1423(16.66%)1.01(0.94-1.09)0.0038(AdjustedforSBP)1.02(0.95-1.10)0.0055HOPEPrimaryOutcomeCVDeath,MI,Stroke1210(14.11%)1190(13.93%)0.99(0.91-1.07)0.0009(AdjustedforSBP)0.99(0.91-1.07)0.0012ONTARGET非劣势比较ONTARGET0.80.91.01.11.2RR(95%CI)Non-inferiorityMarginPrimaryComposite(p=0.004)CVDeath/MI/Stroke(HOPEComposite)(p=0.001)TelmisartanbetterRamiprilbetterACEI+ARBvsACEI首要终点事件比较ONTARGETYearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.050.100.150.200.2501234RamiprilTel.&Ram.#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4R85768214783274737095T&R85028134774073777023终止使用研究药物的原因RamN=8576Ram+TelN=8502Ram+Telvs.RamRRP低血压1494062.750.0001晕厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.730.30肾功能损伤60941.580.0050任何原因