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第十一章酰胺和酰亚胺第一节N-酰化及N-烃化反应一、氨或胺与羧酸的酸化反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要由方法。反应是一个平衡反应，因此采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。若为不挥发的羧酸与胺反应时，可在直接加热的同时蒸出生成的水。若为挥发性的氨或胺，则可将氨或胺通入到熔融的羧酸中进行反应。将α-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成。α-羟基乙酰基苄胺。将氨气通人到加热至185℃的丁酸中，以84％的产率生成丁酰胺采用化学脱水剂亦可移去反应生成的水。五氧化二磷、三氯氧磷、三氯化磷等含磷化合物均为应用较早的脱水剂。此外，三苯基磷—多卤代甲烷、三苯基磷—NBS、三苯基磷—二硫化合物、三苯基磷—硫酰胺、三苯基磷-六氯丙酮、二苯氧基磷酰氯[(PhO)2POCl、亚磷酸酯-苯并三氮唑、N—苯基氯磷酰胺苯酯[PhOPNHC6H5Cl]、苯并三氮唑的含磷衍生物如(苯并三氮唑-1-基氧)三(二甲氨基)的六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三氮唑—I—基氧)三(吡咯烷基)的六氟磷酸盐(PyBOP)，以及1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑的含磷衍生物如HATU、(7-氮杂苯并三氮唑-1-基氧)三(吡咯烷基)的六氟磷酸盐(PyAOP)和HAPyU等都是有效的缩合剂，它们具有产率高、条件温和的特点，已被广泛用于肽的合成。除上述磷试剂外，三甲基氯硅烷、四氯化硅、四氯化钛、三氟化硼-乙醚、二环己基碳二亚胺(DCC)、双异丙基碳二亚胺、3-乙基-1-(3-二甲基丙基)碳二亚胺,N，N’—羰基双咪唑三氟甲磺酸盐(CBMIT)、碘化-1-甲基-2-卤吡啶盐、对硝基苯磺酰氯(NsCl)，苯磺酰氯、甲基及对甲苯磺酰氯、焦碳酸二叔酯[BocO]、N,N,N’,N-四甲基丁二酰亚胺基脲的四氟硼酸盐(TSTU)、三(2，6-二甲氧基苯基)铋等均是羧酸与胺缩合的有效试剂。下列羧酸与DCC于四氢呋喃中反应，首先生成活性酯，继而与胺反应，以90％的产率生成酰胺。丁二酰胺于220一225℃加热，即生成丁二酰亚胺。二、氨或胺与酰卤的酰化反应酰卤与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。脂肪族、芳香族胺均可用酰卤迅速酰化，以较高的产率(80％一90％)生成酰胺。由于酰氯与胺反应通常是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。常用的溶剂为二氯乙烷、乙醚、苯、四氯化碳、甲苯等。由于碱可中和反应生成的卤化氢，因此反应常用碱作缚酸剂。除了Na2CO3,K2CO3，NaOH，KOH等无机碱之外，常用的有机碱有三乙胺、吡啶、喹啉等。酒石酸酰氯与苄胺在四氢呋喃中于冰浴下反应，顺利的生成酰胺，而酒石酸的构型保持不变某些金属如锌、锡能催化酰胺的生成。在多肽合成中，用锌做催化剂，可快速高产率的生成肽键，反应可在甲苯或四氢呋喃中进行，氨基酸不发生消旋化OClO邻苯二胺在LiCl催化下，可在室温下被乙酸酐高产率的酰化为二乙酰邻苯二胺三、氨或胺与酸酐的酰化反应酸酐与酰卤类似，亦可作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此它与胺的反应速度比酰卤慢。反应可被酸催化，常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。最近发现LiCl为一高效的催化剂。除胺可被酰化外，胺的盐酸盐亦可被酰化。伯胺、仲胺均能与乙酐顺利反应，但脂肪族伯胺与乙酐反应往往生成N-乙酰化及N，N-二乙酰化的混合物，两者的比例与伯胺的结构有关。结构为RRCH2NH2的伯胺乙酰化时，主要生成N，N-二乙酰化产物；结构为RR’CHNH2的伯胺乙酰化时，则生成N-乙酰化及N，N-二乙酰化的混合物。结构为RR1R2CNH2的伯胺乙酰化时，仅得N-乙酰化产物。四、氨或胺与酯的酰化反应酯的氨解被广泛用于酰胺的合成。氨及非位阻胺是常用的氨化剂，其中前者的应用更为普通。L-苯丙氨酸甲酯与浓氨水在室温下反应，即可高产率的生成相应的酰胺，并且氨基酸的构型保持不变。在氮气保护下，哌嗪与酯共热，可高产率的生成N-酰基哌嗪。酯的氨解速度与酯及胺的结构有关。通常酯的氨解被碱性试剂所催化。许多活性酯(如氰基甲酯、对硝基苯酯、异丙烯酯等)在温和条件下即能与胺迅速反应，已被广泛用于肽链的合成。对硝基苯酯是常用的活性酯.苄氧羰基-L-哺氨酰-L-亮氨酸对硝基苯酯在三乙胺存在下，可与甘氨酸乙酯盐酸盐顺利反应OClOCarbobenzoxychloride五、氨或胺与酰胺的酰化反应（自学）六、氨或胺与酰叠氮的酰化反应（自学）七、氨或胺与乙烯酮的酰化反应（自学）八、胺与一氧化碳的化反应（自学）九、酰胺及酰亚胺的N-烃化反应酰胺与强碱反应可生成酰胺的金属盐，它可进一步与卤代烃或硫酸二烃酯作用生成N-烃基酰胺。常用的强碱试剂为氨基钠—液氮、氢氧化钠的DMSO或DMF溶液，叔丁醇钾的乙醚溶液、乙醇钠的乙醇溶液等。芳酰胺与氢化钠在甲苯中回流，酰胺被去质子化形成钠盐，在季铵盐存在下，生成N，N-二烃基芳酰胺。在氢氧化钾存在下，酰胺与卤代烃在强极性非质子性溶剂如二甲基亚砜中，可顺利进行N-烃化。本法的特点是可以避免使用如氨基钠、氢化钠等强碱性金属试剂。在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵存在下，用氢氧化钠水溶液或固体氢氧化钠／碳酸钾作碱，可分别在芳基酰胺N原子上引入一个或两个烷基，反应操作方便，产率高。除了用卤代烃作烷化剂外，烯烃在适当的条件下也能与酰胺发生N-烃化反应。邻苯二甲酰亚胺在NaOH存在下，用光照即可与环己烯反应，生成N-环己基邻苯二甲酰亚胺。第二节C—酰化反应一、芳烃与氨基甲酰氯的酰化反应芳香族化合物与氨基甲酰氯发生Friedel-crafts反应，可将酰胺基导入芳核，生成芳酰胺。N-未取代的氨基甲酰氯反应时，其产率比N-取代的氨基甲酰氯高。芳核上有邻、对位定位基时，有利于反应进行；芳核上有间位定位基则不利于反应的进行。将氨基甲酰氯及三氯化铝在苯中混合，然后在冷却下加入联苯，于50一80℃加热反应，则生成联苯4-甲酰胺。在三氯化铝存在下，邻二甲氧基苯与N，N-二苯基甲酰氯于二氯甲烷中反应，生成N，N-二苯基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺。二、芳烃或烯烃与异氰酸酯的酰化反应在三氯化铝催化下，芳烃与异氰酸酯反应，亦可使芳核上导人氨羰基，生成N-烃基取代芳酰胺。异氰酸烷酯和异氰酸芳酯均能顺利反应，其中芳酯更为活泼，几乎以定量产率生成N-芳基芳酰胺。反应的历程是异氰酸由首先与三氯化铝形成络合物，继而对芳烃进行亲电进攻。若芳环带有给电子取代基时，则有利于反应进行。将异氰酸苯酯滴人到三氯化铝与苯的混合物中，并于80℃反应．即以定量产率生成N-苯基苯甲酰胺。第三节加成反应一、腈的水解腈水解成羧酸时，酰胺是反应的中间产物，若适当控制反应条件，可停止在酰胺阶段。腈的水解可在酸性介质中进行，常用的酸性试剂有浓硫酸、盐酸、磷酸、三氟甲磺酸、溴化氢的甲酸溶液。5-氟-2，4-二溴苯腈在90％硫酸中加热，以良好的产率水解成酰胺。腈的水解亦可在碱性介质中进行，但它的应用范围没有上述酸性水解普遍。因为在碱性溶液中，生成的酰胺比腈更容易进一步水解成羧酸，常用的碱性试剂有氢氧化钠水溶液、强碱性离子交换树脂等。在强碱性离子交换树脂存在下，脂肪族二腈进行水解以良好的产率生成氰基取代的酰胺。腈进行碱性水解的另一有效方法是腈与过氧化氢的碱性溶液反应。反应通常是放热的，过氧化氢的浓度以3％一30％为宜。在二甲基亚砜溶液中，对甲氧基苄腈在30％的过氧化氢和催化量的碳酸钾作用下，可快速高产率的生成对甲氧基苯乙酰胺。在脲与过氧化氢加合物(UHP)催化下，腈即可在室温下水解成酰胺。二、有机金属化合物与异氰酸酯的加成格氏试剂与异氰酸酯在乙醚中于室温反应，可高产牢地生成N-取代酰胺。由于格氏试剂易内卤代烃制得，而N-取代酰胺通常是良好的晶体，因此本法可作为有机分析中制备卤代烃衍生物的方法。三、酰胺与醛的加成在中性或碱性条件下，酰胺或酰亚胺与甲醛能迅速反应，高产率地生成N-羟甲基酰胺或N-羟甲基酰亚胺。但是分子量较大的醛进行上述反应时，由于进一步的缩合，结果生成N，N-亚甲基双酰胺。将苯乙酰胺、4％碳酸钾水溶液、40％甲醛水溶液的混合物共热至溶解，则生成N—羟基苯乙酰胺。四、烯烃与腈的加成水解(Ritter反应)在强酸催化下，烯烃与腈能发生加成水解反应，是合成N-取代酰胺的重要方法。反应历程是：烯烃首先形成碳正离子，再与腈形成活性中间体，继而水对它进行亲核加成生成酰胺。最常用的酸性催化剂为85％一95％的硫酸，此外多聚磷酸、甲酸、三氟化硼及其他Lewis酸等也可用子此类反应。将异丁烯气体通人到冰醋酸—浓硫酸的乙腈溶液中，在室温下进行反应，则生成N-叔丁基乙酰胺。Ritter反应不仅适用于烯烃，凡在酸的作用下能形成碳正离子的化合物如醇、卤代烃、α,β-不饱和羰基化合物等均可发生上述反应。在浓硫酸存在下，从苄基-4-羟基—4-苯基六氢吡啶与乙腈作用，高产率地生成相应的酰胺。若把乙腈换成氰化钠，则主要生成烯烃，而不是酰胺第四节氧化及还原反应一、胺的氧化叔胺可借催化氧化或化学氧化法，生成甲酰胺。此外，芳基仲胺亦可被顺利氧化，但脂肪族仲胺氧化时，一般产率较低。由于N，N-二乙基苯胺能氧化成N-乙基甲酰苯胺，因此认为在反应过程中，首先脱氢生成烯胺，再进一步氧化。高锰酸钾、高锰酸三乙基节铵(BTAP)、活性二氧化锰、三氧化铬-吡啶等均是叔胺氧化的良好试剂。三丁胺与BTAP在二氯甲烷中于室温反应，即高产率的生成N，N-二丁基丁酰胺在相转移催化剂(PTC)存在下，三苄胺被BTAP氧化成相应的酰胺，不仅反应条件温和，而且产率很高。N，N-二甲苯胺与过量的活性二氧化锰在氯仿中于室温反应，即以良好的产率生成酰胺。叔胺亦可被催化氧化，其中铂是有效的催化剂。本法的持点是底物中的N-甲基首先被氧化，因此可以在分子中有N-苄基、N-乙基存在的情况下，使甲基选择的发生氧化。在铂催化下，N,N-二甲基苄胺可选择性的氧化成N-甲基-N-苄基甲酰胺。二、亚胺的氧化亚胺可由醛与胺缩合制得，因此亚胺氧化成酰胺的反应，可看成是由醛合成N-烃基酰胺的良好方法。芳醛与芳伯胺形成的亚胺可被铬酰氯直接氧化成酰胺。。苯甲醛与苯胺形成的亚胺与铬酰氯在四氯化碳中反应，可生成苯甲酰苯胺亚胺氧化成酰胺的另一条路线是用过氧酸氧化亚胺形成氮杂环氧乙烷，再用硫酸亚铁铵处理，可进一步氧化成酰胺。苯甲醛与叔丁胺缩合形成的亚胺，在二氯甲烷中用过氧乙酸氧化，生成N-叔丁基-1-苯基氮杂环氧乙烷，继而用硫酸亚铁铵水溶液处理，即以98％的产率生成N-叔丁基苯甲酰胺。亚胺与过酸形成的氮杂环氧乙烷亦可热裂解生成酰胺在氰化钠及胺的存在下，用活性二氧化锰氧化芳醛或α,β-不饱和醛，可一步合成酰胺.本法具有操作简便、产率高的特点。三、异羟肟酸的还原异羟肟酸可由酯与羟胺反应制得，可用化学试剂或催化氢化还原，高产率的生成相应的酰胺。在活性镍催化下．月桂酸形成的异羟肟酸可被氢气还原成月桂酰胺。四、酰叠氮的还原酰基叠氮化合物在适当的还原剂作用下可生成相应的酰胺。一般情况下硼氢化钠不能还原叠氮化合物，但在反应体系中加入催化量的硫酸铜时，则反应能顺利进行。而硼氢化锌不需要催化剂存在即可还原酰基叠氮化合物。此外，三甲基氯硅烷和二碘化钐也是有效的还原剂。在催化量的硫酸铜作用下，对硝基苯甲酰叠氮在甲醇溶液中，可用NaBH4还原，高产率的生成酰胺，4-位取代基的电负性对反应产率影响不大。苯甲酰基叠氮以硼氢化锌还原，可得苯甲酰胺。苯基上的取代基对产物影响很大。若苯环对位取代基为供电子基，则生成酰胺；若为吸电子基，则酰叠氮被还原成醇。第五节重排反应一、肟的重排(Beckmann重排)酮肟重排生成酰胺的反应，广泛用于肟结构的测定，在某些特殊情况下亦用于合成。常用的重排试剂有浓硫酸、五氯化磷、五氧化二磷、二氯亚砜、三氯氧磷等。若生成的酰胺是水溶性的，则用三氟乙酐作重排试剂，可得到更好的结果。重排时，与肟的羟基处于反式的烃基优先重排。一般而言，脂肪芳香混合酮形成肟时，只生成芳基与羟基处于反式的产物。不对称的二芳酮及脂肪酮往往生成反式