验证一般要求及注意事项.

验证一般要求及注意事项验证目的验证方针摘要：我们已经充分认识到对药品生产各环节操作的验证对医药工业的价值。合理的验证程序将带来技术方面及其他商业方面的好处，包括商业化中，必须要符合或超越日益增加的验证需求。范围：该方针应用于工艺设备、质量体系、动力、辅助系统及影响药品质量、含量、纯度或由验证工作小组所确定的工序。验证的定义验证时组织良好的技术系统，由适当的书面方案引导，目的是提供一种医药产品、非活性成分及用于商业的制剂成品是在确保药品质量、纯度、含量和一致性的受控状态下生产的科学依据。验证的目的和好处改善车间及工艺的可靠性提高首次成功的机会确保所有的系统、工艺及直接或间接影响产品质量的工序将最终被确定、描述、验证及形成可接受的文档。能获得用于达成物料，能源及时间节约的生产数据。在所有技术操作中寻求持续的改进。确保产品，建筑构造，工艺及质量规格发生改变时要经过充分的验证。验证的目的和好处改善车间及工艺的可靠性提高首次成功的机会确保所有的系统、工艺及直接或间接影响产品质量的工序将最终被确定、描述、验证及形成可接受的文档。能获得用于达成物料，能源及时间节约的生产数据。在所有技术操作中寻求持续的改进。确保产品，建筑构造，工艺及质量规格发生改变时要经过充分的验证。验证的应用现有产品：现有产品的生产工艺和分析控制应当被检查以评估对每种产品来说都需要验证。验证应当使用验证工作小组所确定的高优先级的产品，在一种正常生产的状态下进行。变更控制程序的验证所有验证过的设备和工艺的变更应根据现场变更控制程序评估及进行。在设备、设施、工艺等对产品质量会产生潜在影响的变更需要进行验证。风险评估用来进行验证的未来预测。验证计划所有验证活动都要进行策划。验证计划的关键组成部分应明确定义并在验证主计划或类似文件中写明。验证主计划，也称项目验证计划，是项目工程整个验证计划的概述。主要包括设施、设备和系统，用以证明药物生产的条件符合GMP环境的要求，确保该生产线项目所有方面被评估，确保验证范围内的相关部分和系统全部被评估，直接影响项目包括可能对产品质量有直接影响的过程步骤、设备和系统；没有直接影响和没有影响的项目包括对产品质量仅有有限影响或者没有影响的过程步骤、设备和系统。验证目的验证主计划，包括：验证目的、验证范围、所遵循的法规标准、被验证的厂房设施、系统、设备、生产工艺、验证的组织机构、验证合格的标准、验证文件管理要求、验证大体进度计划等内容。验证主计划，说明了职责划分情况，并验证团队成员的责任和义务。它包含了所有必需的规程来保证整个项目的设施验证。随着验证的进展，如果程序上有变动，它会做适当的调整。验证进度表将根据需要而重新发布以尽可能准确的反映持续的验证状态以及出现的变更。验证目的本验证主计划的目的是描述生产线的验证程序，并对验证活动进行了适当的安排。本验证主计划用作生产线所有设施的运行依据及生产设备试车及生产的依据。验证范围在本次验证中，验证主计划包括但不限于：要进行验证的系统和设备的确认及描述要进行验证的工艺的确认及描述对现有的和新的工艺的工艺验证指导方针的描述SOP和培训需求‘验证活动完成的大体时间校验、维护和变更的控制达标标准和对GMP系统、设备和验证过程的评估清洗验证文件需求验证活动完成的大体时间验证范围验证主计划的所有内容在批准时都是最新的。随着验证工作的进展，验证主计划里的内容可能会发生改变，因此，需要根据反映计划变更及完成情况的需要而及时进行修订。所有先期的版本要保存好以做参考之用。验证进度表根据尽可能准确反映持续的验证状况的需要而更新。职责与分工为保证验证工作的顺利进行，特成立验证工作小组，并明确各成员职责与分工。验证工作小组成员简介（包括主要负责人的工作、职责）职责与分工单位职责与分工（如生产车间、动力处、计量室、QA\QC等）为了划分清楚责任，避免混乱和错误，在方案的每个验证任务中均需要划分好职责，特别是下面的项目：技术信息来源方案的编写方案的批准测试材料供应验证活动的协调校验方案的执行分析测试结果的编辑与分析报告的准备报告的批准职责与分工文件的起草、审核者、批准者的要求文件起草人：为具有一定资质的专业技术人员或管理人员，对为文件的准确性与否直接承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。文件审核人员：通常为专业技术人员。审核人员的签字确保文件准确可靠，并同意其中内容与结论。验证实施人员：严格按照文件要求实施验证，观察现象并做好验证原始记录，对实施验证的结果负责。职责与分工文件的起草者、审核者、批准者要求：生产负责人：将负责日后正常的生产运行。应当通过验证熟悉并掌握保持稳定生产的关键因素，以便履行各自的职责。此外，应提供验证所需要的资源、人员、材料、时间及服务。其签字职责与分工文件的起草者、审核者、批准者要求：QA负责人：签字批准，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP规范、相关标准要求或企业内控标准的要求。公司总经理：因为验证文件是重要的质量体系文件，直接关系到验证活动的科学性、有效性以及将来产品质量水平。因此，必须得到最高管理机构的认可和批准。资源完成每一项验证方案预计所需的时间将包含在验证进度表中，预计的时间是在假定一切顺利没有特别的耽搁的情况下所定的，因此这种估计是没有无法预料或没有想到的事情发生的情况下保守的设定。每一个验证都作为一个单独的活动。在评估中不会因经济规模的大小而有所减少，正如用相同的工艺的不同产品的验证、或不同的生产设备使用的清洗方法会在方案的准备、执行和报告准备中节约很多时间。在整个过程中，会按进度表适当的安排培训。设施的描述生产区包装区辅助区仓储区质量检验与过程控制室辅助系统及公用设施（纯化水系统、压缩空气系统、真空系统、空调系统）设施的描述支持系统及系统验证状况及验证表为确保适当GMP制药环境的最低要求，以下系统应该被验证并确认有效：纯化水系统、空调系统、压缩空气系统设备描述（主要生产设备清单及验证表、主要计量设备清单、中间过程控制用设备仪器清单）设施的描述清洗验证（设备预清洗验证，残留物及微生物限度检测；设备清洗验证，活性成分残留、微生物限度检测）工艺验证（可能需包括小试、中试、批量化生产）人流与物流（阻止无关人员进入生产区域，固体制剂生产全过程均在生产控制区内，参观者进入生产控制区必须按照相关的程序进行；物料尽量单向流动，应考虑干净的和污染的原料与设备附件的交叉，固体物料使用升降机等工具或托盘进行输送）验证方法验证步骤方法按照公司过程验证管理程序要求执行计划的修订和变更必须经同一人，或者认可初始计划的被授权者批准。针对不同的需要进行验证工作的项目分别制定验证方案验证计划明确了文件化的要求，其实是实施GMP的起点。按照周密制定的验证计划进行验证并做好记录验证文件和记录的要求必须遵循验证主计划验证材料的书面文件及其电子版本均由QA按照相关文件管理标准进行管理。验证方法验证步骤方法按照公司过程验证管理程序要求执行计划的修订和变更必须经同一人，或者认可初始计划的被授权者批准。针对不同的需要进行验证工作的项目分别制定验证方案验证计划明确了文件化的要求，其实是实施GMP的起点。按照周密制定的验证计划进行验证并做好记录验证文件和记录的要求必须遵循验证主计划验证材料的书面文件及其电子版本均由QA按照相关文件管理标准进行管理。验证方法厂房、设施的验证：（1）设计要求（2）厂房验收（3）布局验收纯化水系统验证：首先作纯化水，注满水后，开启高压水泵，往用水点打水，试压，检测新增加及改造管路有无泄漏；检漏后，用循环水泵循环15分钟后，打开排水阀，边循环边排放；开启蒸汽，按照纯化水贮罐与管路消毒清洗规程清洗贮罐及管路；管路消毒后，用纯化水冲洗，最后冲洗至使用点电导率与进口电导率一致。取样送检，合格后按照验证方案组织进行。若不合格，则进行原因分析，并采取相应措施，直至合格。验证方法纯化水系统验证：验证周期定为三个阶段：第一周为1个月。第二周为一个季度。第三周期为一年。每一周期验证结束后，整理验证原始数据，写出验证小结，整个验证结束后，整理验证原始数据及验证小结，写出验证报告。验证方法空调系统验证：首先，用一次性抹布擦拭除湿机主机箱内壁及其它设施，拆下所有过滤器，对风管、各种阀门、机组内部，风机及所有盘管进行清理，擦洗，清除铁屑，粒子、尘土、油污等微粒、杂物，对所有盘管进行清洗和压缩空气吹扫，全部清洗干净。各班组对各区域的洁净室进行清洗，按照SOP要求清洗洁净室，对洁净区进行全面（包括墙面、顶棚、地面及门窗）清扫和擦洗。验证方法空调系统验证：对系统进行适当的空气平衡调整，待系统的各区域风量基本达到平衡后。调整风量，调整各房间压差。再开机至少12小时，进行全面的清扫吹洗风道系统。调整温湿度测试洁净室风量，并计算换气次数；调整洁净室压差，测试洁净室照度；QC测试洁净室悬浮粒子及沉降菌。测试合格后，按照验证方案组织进行验证工作。若不合格，则进行原因分析，并采取相应措施，直至测试合格。验证周期定为三个阶段：第一周为1个月。第二周为一个季度。第三周期为一年。每一周期验证结束后，整理验证原始数据，写出验证小结，整个验证结束后，整理验证原始数据及验证小结，写出验证报告。验证方法压缩空气系统验证：由该系统供应的直接接触产品的压缩空气将被检测悬浮粒子、沉降菌等项目。验证方法设备验证：IQ安装确认，是指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。IQ应确保设备正确的安装，也就是说，要根据厂商的说明书，合理的工程实践及GMP要求。验证方法设备验证：IQ文档应包含下述项目：验证设备的描述与设备使用相关的辅助及动力系统的描述环境描述和产品接触或不接触的设备的材质相关的校验，预防性维护，技术图纸及备用部件。验证方法设备验证：OQ运行确认，为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。OQ是对设备关键功能的测试，诸如控制、指示、警报、联动装置及操作范围，还应确认校验状况。验证方法设备验证：OQ方案应包含下述项目：基本目标验证的设备/工艺的基本描述关键设备/工艺参数列表一种或几种检测，包括：检测的明确的目标；检测方法；可接受的标准。PQ性能确认，为证明设备或系统达到设定性能的试验，就生产工艺而言，也可以指模拟生产试验。验证方法清洗验证首先对所有的生产设备进行预清洗验证，预清洗验证合格后，再进行清洗验证。同时，进行设备清洁有效期的验证工作。清洗验证同工艺验证同步进行。验证方法工艺验证：进行工艺验证的前提是：空调系统正常运行至少一周，检测数据合格；纯化水系统正常运行至少一周，各用水点理化、微生物限度指标检测数据合格；验证所需要的设备的IQ\OQ\PQ均已完成；所需要使用的设备、操作间等均已进行测定清洁；所有使用的制剂原辅料、内包装材料均按照规定的标准进行检验并符合；直接与物料接触的如干燥空气、压缩空气等，检测合格；半成品、成品检验分析方法已经通过验证；相关的SOP\BPR已经起草，审核，并获得批准，且操作人员已经进行培训，并考核合格。验证方法验证方法：使用规定供应商的原辅料，使用中试确定的生产工艺及工艺控制参数，确定各生产步骤工序的控制指标及关键工艺的控制参数，并根据各步半成品的质量情况，对各生产步骤工序的工艺控制参数进行适当调整，最终确认正式生产工艺及工艺控制参数。连续进行至少三批。验证方法混合验证：是指在所得的产品在最后的压片前进行的混合过程的验证，以确认产物的均一性。可囊括在工艺验证内。检验方法验证：所使用的原辅料、包装材料等检验方法的验证产品、半成品等检验方法的验证设备清洁残留物取样方法、检验方法的验证。验证方法微机系统验证：是建立文件来证明微机系统的开发符合质量工程的原则，能够提供满足用户需求的功能并且能够稳定长期工作的结