作用于血液及造血系统的药物

作用于血液及造血系统的药物(Drugsaffectingthebloodanditscomposition)凝血系统纤维蛋白溶解系统凝血系统纤维蛋白溶解系统血栓栓塞性疾病抗凝血药溶栓药凝血系统纤维蛋白溶解系统出血促凝血药抗纤维蛋白溶解药IXXXaXIIaXIaIXaIIXXIIXX凝血酶原凝血酶凝血过程示意图纤维蛋白原纤维蛋白(单体)纤维蛋白(交联)XIIXI内原性激活外原性激活抗凝血药anticoagulants是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。肝素为硫酸化的糖胺聚糖混合物。由D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸双糖单位交替组成的粘多糖硫酸酯，其中硫酸根占40%，带大量阴电荷，呈强酸性。肝素Heparin化学结构H2COSO3-NHCOCH3COO-N-乙酰葡糖胺OHNHSO3-OOOOHOOH2COSO3-OSO3-O葡萄糖醛酸药用肝素从猪、牛、羊等动物的肠粘膜或牛肺中提取分子量3000～30000，平均15000来源pharmacokinetics口服不吸收，必须注射，皮下注射吸收不规则，肌注易致局部血肿,故常静脉注射。不通过胎盘，不进入乳汁。注射后大部分与血浆蛋白结合，分布容积较小,（0.05～0.07L/kg)主要在肝脏为肝素酶分解,代谢产物和部分原形药物经肾排泄正常情况下，半衰期约为1.5小时,并与剂量有关。静注100、400、800U/kg,抗凝活性的t1/2分别为1、2.5、5小时。有肝、肾疾病者，半衰期药理作用抗凝作用快、强、短，静注后抗凝作用立即发生，10分钟内血液凝固时间、凝血酶时间及凝血酶原时间均延长，维持3～4小时。体内、外均抗凝。1.抗凝作用作用机制促进抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）对多种凝血因子（凝血酶，Ⅸa,Ⅹa,Ⅺa,ⅩⅡa）的灭活。抑制血小板聚集抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）ATⅢ是肝细胞和血管内皮细胞分泌的蛋白酶抑制剂，其精氨酸部位能与凝血因子活性部位丝氨酸结合，而抑制它们的活性，如Ⅹa、凝血酶、Ⅸa、,Ⅺa、ⅩⅡa以及纤溶酶等丝氨酸蛋白酶均有抑制作用。ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍。肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍）。肝素ATⅢ凝血酶肝素、ATⅢ、凝血酶在血液中呈游离状态肝素与ATⅢ结合引起ATⅢ构象改变，大大增强了ATⅢ与凝血酶的结合形成肝素-ATⅢ-凝血酶复合物，凝血酶失活肝素从肝素-ATⅢ-凝血酶复合物中解离，游离肝素再与ATⅢ结合继续发挥作用2.抗动粥作用降血脂作用小剂量肝素能促使附着毛细血管壁上脂蛋白脂酶和肝甘油三酯酶释放到循环血流中，使血液中甘油三酯分解，使乳糜微粒和VLDL分解代谢加速，HDL，游离脂肪酸，发挥降血脂作用。保护血管内皮细胞抑制血小板的粘附聚集抗血管平滑肌增生作用其它作用抗炎作用抑制炎症介质活性和炎症细胞活动。临床应用1.防治血栓栓塞性疾病2.缺血性心脏病3.弥散性血管内凝血（DIC）早期4.溶栓的辅助治疗5.体外抗凝1.防止血栓的形成和扩大如深静脉血栓(DVTdeepveinthrombosis)、肺梗塞(PEpulmonaryembolism)心肌梗塞(MImyocardialinfraction)、脑血管栓塞、和心血管手术时栓塞等。20～30%DVT,PE的发生率普通外科手术后用肝素后4.4%髋、膝关节矫形术30%脊柱受伤病人DVT的发生率高达70%急性缺血性卒中DVT20～75%2.缺血性心脏病不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、经皮冠状动脉成形术后（PTCA)。不稳定性心绞痛（unstableanginapectoris,UAP)是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死的临床状态。病理血栓形成，血小板聚集治疗抗凝、溶栓肝素缓解UAP的有效率为92%，明显缩短心绞痛的发作时间，心电图得到改善，逆转UAP病人的高凝状态，改善心肌缺血，增强心功能。3.弥散性血管内凝血（DIC）早期（高凝期），防止纤维蛋白原和凝血因子的消耗，以防继发性出血。4.溶栓的辅助治疗以防止已复通的血管再梗塞。血管畅通率，死亡率。5.体外抗凝如心血管手术、心导管检查，体外循环、血液透析等。1.自发性出血发生率约10%，任何部位均可发生，如泌尿道、胃肠道、各种粘膜、关节积血、伤口甚至颅内出血等。需密切观察出血的症状和体征。不良反应用药过程中不断监测活化的部分凝血激酶时间（activatedpartialthromboplastintimeAPTT)并根据APTT调整肝素剂量及给药的间隔时间。使其维持在正常值的1.5～2倍或60～80秒。开始治疗时，APTT监测的次数要多，每4～6小时测一次，一旦有效的剂量建立后，一天测一次即可。过量出血用硫酸鱼精蛋白解救。硫酸鱼精蛋白(protaminesulfate)是肝素拮抗药，分子中含大量精氨酸，带强碱性，能与强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力，用于治疗肝素过量引起出血。禁忌证有出血倾向、肝肾功能不全、溃疡病、严重高血压、脑出血、孕妇、先兆流产、手术后等患者。中度常见,血小板聚集所致。重度少见,形成抗血小板抗体，应停药，改用口服抗凝药。治疗前及治疗过程中经常检查血小板计数。2.血小板减少症3.长期应用可致骨质疏松，产生自发性骨折、短暂脱发和过敏反应等。1.与碱性药配伍禁忌如抗组胺药、奎尼丁、氯丙嗪、庆大霉素、头孢菌素等。2.与抗血小板药合用,出血危险如阿司匹林、吲哚美辛、双嘧达莫等。药物相互作用（lowmolecularweightheparin,LMWH）由普通肝素或非极分化肝素（unfractionatedheparin,UFH）通过酶解或化学降解所产生的片断。低分子肝素肝素分子中有一5糖基的特殊序列，是结合AT的位点。灭活凝血酶（因子Ⅱa）还需要18糖基序列，UFH的分子量较大，含18糖基较多，抗Ⅹa活性≈抗Ⅱa，LMWH糖链短，含18糖单位少，抗Ⅹa活性抗Ⅱa活性。LMWH的剂量以抗Ⅹa活性表示，称为国际单位或AⅩa单位(anti-factorⅩaUnit)国际上多采用抗FⅩa与抗凝活性（APTT或抗凝效价）表示抗栓潜力，该比值越大，抗血栓作用越强，出血倾向越小。LMWH与内皮细胞、巨噬细胞及肝素结合蛋白的结合能力生物利用度高达98％，t1/2延长。易被血管内皮吸收，导致组织纤溶酶原激活因子增多，具有显著的抗Ⅹa活性，凝血酶的合成溶栓作用强。低分子量肝素LMWHs抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血酶Ⅱa肝素LMWHs11.5～4.0抗栓抗凝,qd,安全肝素与LMWHs的比较药物平均相对分子量（d)(范围）抗FⅩa/抗FⅡa效价血浆半衰期（min)肝素heparin12000(5000～30000）依诺肝素enoxaparin替地肝素tedelparin氟希肝素fraxiparin4500(3000～8000）5000(2000～9000）4500(2000～8000）1/12.7/12.0/13.2/130～60129～180119～139132～162香豆素类(口服抗凝血药)双香豆素(dicoumarol)华法林(warfarin)醋硝香豆素(acenocoumarol)口服有效体内抗凝，体外无效作用缓慢、持久竞争性拮抗维生素K依赖的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成•临床应用、不良反应、禁忌证同肝素•过量用维生素K解救•根据凝血酶原时间调整香豆素类剂量1.药物相互作用作用维生素K缺乏、广谱抗生素、阿司匹林、水合氯醛、甲磺丁脲、水杨酸盐、西米替丁等。作用巴比妥类、利福平、灰黄霉素、避孕药等纤维蛋白溶解药fibrinolyticdrugs激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶拴药，用于治疗急性血栓栓塞性疾病。需早期用药。对形成已久并已机化的血栓难发挥作用。纤溶酶原氨甲苯酸氨甲环酸纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白降解产物链激酶尿激酶t-PA链激酶streptokinase是C组β溶血性链球菌产生的蛋白质，能与纤溶酶原结合，形成SK—纤溶酶原复合物，促使纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。治疗急性血栓栓塞性疾病。可使急性心肌梗塞面积缩小，梗塞血管重建血流。对深部静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有疗效。但须早期用药，血栓形成不超过6h疗效最佳。不良反应及防治措施出血皮肤粘膜、血尿、呕血、咯血。特效解毒药氨甲苯酸。识别高危病人活动性出血三个月内，有脑出血或近期手术史者禁用。有出血倾向，胃、十二指肠溃疡，分娩未满四周，严重高血压、癌症患者禁用。过敏反应SK有抗原性，可引起过敏，表现皮疹、药热，可给予抗过敏药。避免皮注和肌注尿激酶urokinase，UK自尿中分离而得，无抗原性。能直接激活纤溶酶原变成纤溶酶。临床应用同SK，对脑栓塞疗效明显。因价格昂贵，仅用于SK过敏或耐受者。组织型纤溶酶原激活物(t-PA)由DNA重组技术制备。对血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用强数百倍，对血栓部位有选择性。静滴用于急性心梗。促凝血药维生素KVitaminK作为羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。维生素K缺乏，这些因子停留于无活性的前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。临床应用维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疽、胆瘘，慢性腹泻，新生儿出血，香豆类、水杨酸钠、长期应用广谱抗生素等所致出血。2.抗纤维蛋白溶解剂（antifibrinolyticagents)氨甲环酸(tranexamicacid)竞争性对抗纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转变成纤溶酶，避免纤维蛋白溶解达止血。用于纤溶亢进所致出血，如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。用量过大可致血栓形成、诱发心肌梗塞。抗贫血药铁剂硫酸亚铁枸橼酸铁铵右旋糖酐铁口服铁剂或食物中外源性铁都以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。肉类食物中的铁吸收最佳。治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。口服铁剂一周，血液中网织红细胞即可上升，10～14天达高峰，2～4周后血红蛋白明显增加。但达正常值常需l～3月。为使体内铁贮存恢复正常，待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药2—3月硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。枸橼酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。右旋糖酐铁供注射应用，仅用于少数严重贫血而又不能口服者。1.药物相互作用铁吸收胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸。铁吸收胃酸缺乏、食物中高磷、高钙、鞣酸，四环素。胃肠道刺激性可引起恶心、腹痛、腹泻。小量开始并饭后服用可以减轻。便秘因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用。急性中毒表现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。急救措施为以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。叶酸类叶酸在体内被还原和甲基化为具有活性的甲基四氢叶酸。进入细胞后作为甲基供体使维生素B12转成甲基B12，而自身变为四氢叶酸。四氢叶酸能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢，包括①嘌呤核苷酸的从头合成；②尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)合成胸嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)；②促进某些氨基酸的互变。叶酸缺乏时，dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍，细胞有丝分裂减少。出现巨幼红细胞性贫血。消化道上皮增殖受抑制，出现舌炎、腹泻。用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血，与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙(calciumleucovorin)治疗。对维生素B12缺乏所致恶性贫血,大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。维生素B12维生素B12为细胞分裂和维持神经组织踺鞘完整所必需，体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程。1．同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸，甲基是维生素B12从5甲基四氢叶酸得来，然后转给同型半胱氨酸，5—甲基四氢叶酸则转变成四氢叶酸，促进四氢叶酸循环利用。故维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状。2.甲基丙二酰辅酶A变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环，需有5'—脱氧腺苷B12参与。维生素B12缺乏