保胎药的临床应用

保胎药的临床应用张建平中山大学附属第二医院流产和早产是妊娠期最常见的两大并发症——各种类型的药物进行保胎治疗流产和早产的界定在国际上还没有统一——国内以28孕周，有些国家以20孕周为界早期妊娠的保胎药主要：——支持黄体功能的激素、维生素、止血药、抗凝剂、皮质激素、静脉注射用免疫球蛋白及解痉药等中晚期妊娠的保胎药主要：宫缩抑制剂早期妊娠的保胎药•激素•维生素•止血药•抗凝剂•皮质激素•静脉注射用免疫球蛋白•解痉药等绒毛膜促性腺激素（HCG）作用：促进及支持黄体功能/含负电荷，覆盖在滋养细胞表面，防止母体免疫细胞的攻击（安小巧，2006）HCG制剂：适用于黄体功能不全、先兆流产、复发性流产孕期用药属于FDAC类用法：用量为1000－2000IU，im，qd，至孕7－10周副作用：乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、易疲劳等，偶有注射局部疼痛、过敏反应禁忌症：垂体增生或肿瘤、血栓性静脉炎、妊娠合并卵巢过度刺激综合征患者目前没有证据表明其有致畸作用黄体酮正常妊娠在孕7-9周时黄体－胎盘功能替换，胎盘滋养细胞接替黄体产生孕激素并维持妊娠孕10周流产可能——黄体产生的孕激素不足、或利用障碍，妨碍孕卵着床和胚胎发育孕激素在母胎的免疫耐受上也起着重要的作用孕激素制剂常用于：黄体功能不全所致的先兆流产复发性流产孕期用药属于FDAD类常用有天然黄体酮针剂、地屈孕酮口服片等用法：天然黄体酮针剂：10－20mg/d，imqd或q2-3w地屈孕酮:10－20mg/d，po，qd或q2-3w,用至孕10－12周副作用：人工合成孕激素有弱致畸作用；天然孕激素尚未发现有致畸作用大剂量孕激素可致胎儿畸形或女胎男性化，尚没有证据表明小剂量孕激素有类似作用该类药禁用于严重肝功能障碍患者早期妊娠的保胎药•激素•维生素•止血药•抗凝剂•皮质激素•静脉注射用免疫球蛋白•解痉药等维生素E抗氧化剂，有利于孕卵发育，孕期可适量补充孕期用药属于FDAA类常用剂量：100mg/d，po，可维持至整个孕期维生素K缺乏而引起的低凝血酶原血症及缺铁性贫血——应谨慎用药，以免病情加重长期使用维生素E可能:血栓栓塞、肺栓塞、高血压、疲倦、乳腺肿瘤等的发生有关尚未发现对胎儿有致畸作用叶酸属于维生素B族，为核酸合成过程中所需孕期叶酸缺乏易发生：早产、低体重新生儿、胎儿生长受限、神经管畸形儿（TheresaO，2000）叶酸主要用于：各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血孕期用药属于FDAA类已证明：该药可预防胎儿神经管畸形发生，常于孕前1个月开始口服，预防剂量为0.4mg/d，直到妊娠3个月副作用：主要有厌食、恶心、腹胀等胃肠道发应尚未发现对胎儿有致畸作用早期妊娠的保胎药•激素•维生素•止血药•抗凝剂•皮质激素•静脉注射用免疫球蛋白•解痉药等先兆流产患者常有少量阴道流血有些患者虽然没有阴道流血，但可出现绒毛下或蜕膜后血肿止血药物对这些患者有一定的作用，多数止血药物对胎儿是安全的氨甲环酸为人工合成的抗纤溶药，能竞争性抑制纤溶酶原的激活孕期用药属于FDAB类母体的副作用主要：腹泻、恶心、呕吐，由于此药可进入脑脊液，可致视力模糊、头痛、头晕、疲乏等症偶有药物过量所致颅内血栓形成和出血有血栓形成者禁用，肾功能不全者慎用有研究表明：妊娠期用药不增加孕妇发生血栓栓塞的风险本药能通过胎盘，动物试验未发现有致畸作用。在人类，是否有致畸作用尚无充分的研究报道（蒋式时，1999）早期妊娠的保胎药•激素•维生素•止血药•抗凝剂•皮质激素•静脉注射用免疫球蛋白•解痉药等抗凝剂在孕期主要用于——血栓前状态、抗磷脂抗体综合征等所引起RSA目前临床上应用最多的有：普通肝素低分子肝素（LMWH）阿司匹林普通肝素作用机制：•抗凝血作用：带负电荷的肝素与带正电荷的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的赖氨酸残基结合，使ATⅢ发生构型改变而暴露出精氨酸反应中心，与活化的丝氨酸蛋白酶结合而将其灭活•抗血栓作用：肝素-ATⅢ复合物可对抗多个活化的凝血因子,促进纤溶孕期用药属于FDAC类副作用：出血、血小板减少症、骨质疏松症、过敏反应——分子量较大，不能通过胎盘，故对胎儿安全近年由于低分子肝素的广泛应用，已少用于保胎低分子肝素（LMWH）与普通肝素相比：•同属于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依赖性凝血酶抑制剂•半衰期长，对血小板功能、脂质代谢影响少，抗凝血因子Xa/APTT活性比肝素大，极少增加出血倾向孕期用药属于FDAB类用法：5000-10000Uqd皮下注射诊断妊娠即开始用药，治疗过程监测：•如果胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝血纤溶指标检测项目恢复正常，即可停药•停药后必须每月复查凝血纤溶指标，有异常时重新用•必要时治疗可维持整个孕期，一般在终止妊娠前24h停止使用禁用于：对本药过敏、急性细菌性心内膜炎、血小板减少症、事故性脑血管出血患者孕期使用对母体是相对安全的，药物不良反应发生机会很小需注意及时停药：——发生药物过敏、严重的出血事件及肝素诱导的血小板减少症时LMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中，对胎儿安全，无致畸作用阿司匹林作用机制：有效地抑制血栓烷A2的生成，从而缓解血管收缩，降低血栓形成（杨柳青，2007）孕期用药属于FDAC类用法：孕前即可以开始用药，可用至妊娠结束。常用剂量为50mg～75mg，po，qd禁忌症：有出血症状的溃疡病或其它原因的活动性出血；血友病或血小板减少症对母体的副反应主要：胃肠道出血或溃疡、支气管痉挛性过敏反应、皮肤过敏反应、肝或肾功能损害阿司匹林易通过胎盘，动物试验表明，在妊娠前3个月应用可致畸胎，如：•脊椎裂、头颅裂•面部裂、腿部畸形•中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全在人类也有报道应用后发生胎儿缺陷者：妊娠晚期长期使用可致胎儿动脉导管收缩或过早关闭，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭早期妊娠的保胎药•激素•维生素•止血药•抗凝剂•皮质激素•静脉注射用免疫球蛋白•解痉药等皮质激素类药物主要用于：免疫机制异常所致复发性流产患者，尤其是自身免疫性抗体阳性所致复发性流产患者诊断妊娠即可用药，常用药物为强的松孕期用药属于FDAB类强的松用药方案：•5mg，bid，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为10mg，bid，维持至10周，或至化验结果正常后可逐渐停药•持续小剂量应用，5mg，qd，至化验结果正常后即可停药禁用于：有严重的精神病史、活动性胃、十二指肠溃疡、明显的糖尿病、严重的高血压等患者副作用：•小剂量应用对母体无明显副作用•因可通过胎盘，动物试验研究证实孕期给药可增加：胚胎颚裂、胎盘功能不全、自发性流产和胎儿宫内发育受限的发生率尚未证明对人类有致畸作用需注意新生儿是否出现肾上腺皮质功能减退的表现早期妊娠的保胎药•激素•维生素•止血药•抗凝剂•皮质激素•静脉注射用免疫球蛋白•解痉药等静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）IVIG是来自数以万计血液供体的一种IgG制剂从1980年开始用于各种免疫紊乱疾病，近年已用于同种免疫异常型复发性流产患者，还可联合低分子肝素或阿司匹林治疗抗磷脂抗体阳性的复发性流产患者（刘玉昆，张建平，2006）孕期用药属于FDAC类目前IVIG的用法尚未达成一致•大多数研究组采用，从妊娠第5周（目前尚未有成功处理4周内妊娠流产的资料）开始•静脉注射为每月350-500mg/kg，或每2周150-250mg/kg•大多数学者认为IVIG的半衰期是25天，一般临床常用为25gIVIG21-28天给药一次输注速度不应超过25ml/h，同时应准备肾上腺素以备急用——给药过程中可能发生一些副反应（如呼吸困难、腹痛、高血压、虚脱和死亡等妊娠的第7-9月，IgG通过胎盘↑——母体IgG的半衰期↓，同时IgG水平可降至保护值以下——频繁给予免疫球蛋白治疗以维持母体IgG水平在200mg/dL以上满意效果——妊娠24周（少数报道），28周或直至妊娠足月为止（多数）各国研究者对IVIG的使用总量及时间总量（克）共用时间（周）Germantrial15020Christiansenetal46530Coulametal24030Stephensonetal30卵泡期Perinoetal754Jablonowskaetal8010MamoruMorikawaetal1005最近研究表明：小剂量IVIg长期应用于免疫性流产患者也可以有效地降低流产的危险性，具有良好疗效IVIG应用安全性较高，很少发生严重不良反应不良反应：头痛、肌痛、发热、发冷、头晕、恶心、呕吐等尚未发现对胎儿有致畸作用早期妊娠的保胎药•激素•维生素•止血药•抗凝剂•皮质激素•静脉注射用免疫球蛋白•解痉药等先兆流产的患者常因子宫痉挛导致下腹隐痛，宫缩的敏感增高与复发性流产也有一定的关系宫缩抑制剂和解痉剂在先兆流产、复发性流产的保胎中有一定的作用几乎所有的的宫缩抑制剂和大多数的解痉药不适用于早期妊娠，只有间苯三酚是唯一可选用的药物间苯三酚为亲肌性非阿托品类、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，作为子宫肌解痉药，疗效显著适用于：孕20周前各种原因引起的不规则宫缩、下腹胀痛或/和阴道流血的先兆流产患者孕期用药属于FDAB类对母体的副作用少，实验表明该药对动物没有致畸、致突变及致癌性中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：妊娠20周以后的先兆流产和早产必须使用硫酸镁、β2肾上腺素能受体激动剂最常用•硫酸镁•β2肾上腺素能受体激动剂•缩宫素受体拮抗剂•钙离子通道阻滞剂•前列腺素合成酶抑制剂•一氧化氮供体中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：•硫酸镁•β2肾上腺素能受体激动剂•缩宫素受体拮抗剂•钙离子通道阻滞剂•前列腺素合成酶抑制剂•一氧化氮供体作用机理–钙离子拮抗剂，抑制神经肌肉冲动，松弛平滑肌（B类）硫酸镁抑制宫缩有效，但不及利托君一级医院或缺乏对利托君监护能力的二级医院可作为首选，或用于利托君不适宜者硫酸镁—用法及禁忌症用法：首次剂量为5givdrip1/2h内）——2g/h——宫缩抑制后继续维持4～6h——改1g/h，宫缩消失后继续点滴12h禁忌证：重症肌无力、肾功能不全、近期心肌梗死史和心肌病史硫酸镁—副作用孕妇：发热、潮红、头痛、恶心、呕吐、肌无力、低血压、运动反射减弱、严重者呼吸抑制、心跳停止、水肿胎儿：无负荷试验(NST)无反应型增加，胎心率变异减少，基线下降，呼吸运动减少新生儿：呼吸抑制、低Apgar评分、肠蠕动降低腹胀硫酸镁—监测指标呼吸、心率、尿量、膝腱反射，有条件者监测血镁浓度血镁浓度1.5～2.5mmol／L可抑制宫缩，但血镁浓度过高可抑制呼吸，严重者可使心跳停止准备10％葡萄糖酸钙10ml用于解毒备用中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：•硫酸镁•β2肾上腺素能受体激动剂•缩宫素受体拮抗剂•钙离子通道阻滞剂•前列腺素合成酶抑制剂•一氧化氮供体利托君（安宝）孕期用药属于B类作用机理–选择性刺激子宫平滑肌β2肾上腺素能受体–降低细胞内钙离子浓度安宝－应用方法100mg，加入输液500ml，静点起始剂量5滴/min每10min增加5滴直至宫缩被抑制最大量35滴/min宫缩完全停止后继续维持18小时以上逐渐减量后改口服片剂心率≥140次应停药“梯形”应用方法低剂量起始，逐渐加速（2小时）最小剂量维持（2－3天）宫缩抑制下逐渐减速滴注（1－2天）口服维持治疗宫缩抑制宫缩抑制“减速滴注”与“口服片剂维持”治疗意在：逐渐降低并保持有效治疗浓度，预防宫缩复发安宝—禁忌症绝对禁忌证：孕妇心脏病、肝功能异常、子痫前期、产前出血、未控制的糖尿病、心动过速、低血钾、肺动脉高压、甲状腺功能亢进症、绒毛膜羊膜炎相对禁忌证：糖尿病、偏头痛、偶发心动过速安宝－副作用孕妇：心动过速、震颤、心悸、心肌缺血、焦虑、气短、头痛、恶心、呕吐、低血钾、高血糖、肺水肿胎儿：心动过速、心律失常、心肌缺血、高胰岛素血症新生儿：心动过速、低血糖、低钙、高胆红素血症、低血