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中国科学院自动化研究所 模式识别国家重点实验室&健康大数据实验室 精准医疗翻译系列文章一：《The New England Journal of Medicine》 June 4 2015 精准医疗‐个性化、问题与前景1 Authors：J.LarryJameson,M.D.,Ph.D.,andDanL.Longo,M.D.译者：吴偶2，罗冠精确医疗的重要性已经被越来越多的临床医生、医疗系统与制药公司、患者以及政策制定者所认识到[1]。这也反应了精确医学已经成为了一个快速发展的领域并将会对医学实践产生重要的影响。在本文里面，我们将总结精准医疗的主要推动力、挑战以及对临床实践的意义。1.什么是精准医疗？ 精准医疗、个性化医疗以及个体化医疗这几个词经常被混用。很多医生认为他们实际上一直在践行个体化或个性化医学。我们同意这个观点，因此会更加偏好精准医疗这个词。精准医疗这个词强调了这个领域由一些新的诊断与治疗手段带来的新东西。我们定义精准医疗为一种考虑每个病人的个体化需求的诊断治疗体系，而一个病人的个性化需求源于该病人的遗传、生物标记、表型以及心理等方面的、与具有类似临床症状的其他病人不同的特征。这个定义体现了精准医疗的根本目的就是提高每个病人的临床诊断治疗效果，并且昀大可能的降低效果不大的一些特殊疗法的副作用。 可以认为，精准医疗的主要原理已经成为了包括早期的疾病诊断到开具处方这一医学实践过程的基石。未来的精准医疗将会加快诊断与治疗效果提升的步伐。 下面列举几个例子来进一步阐述精准医疗的概念。多年以来，传染病的防治核心在于确定病原体并找到一个有效的抗菌（或微生物）剂。对于细菌性感染的防治手段已经成熟，抗生素的选择依据是已知的或者经验确定的病原体的药物敏感性。然而，传染病的防治领域仍然有待发展。假定可以对细菌性或者病毒性病原体能够迅速确定并且能找到它们可能的药物敏感性，那么相应的治疗方案会迅速启动。这就可以避免让病人减少无谓的支出或者避免使用广谱抗生素，从而昀终减少抗生素耐药率。另外一个熟悉的精准医疗例子就是使用重组生物试剂来作为替代疗法。重组因子VIII和IX的制造给血友病治疗的有效性与安全性带来了革命性的变化。但是仍旧需要对血友类型进行精确诊断以选择针对性的治疗方案。基因疗法目前已经开始应用于血友病的治疗上，有可能能够提供用于治疗的稳定的长期的凝血因子。昀近，对于特定的基因变异的监测已经应用于癌症的分类与治疗。例如在肺癌上，传统的基 1 译者注：由于译者初次接触医学文献，很多专业名词通过百度词典获得，因此专业术语可能翻译的非常外行，句子和篇章也很可能词不达意甚至歪曲，欢迎指正。 2联系方式：吴偶 博士、副研究员，研究方向为数据挖掘与机器学习，中关村东路95号。Email: wuou@nlpr.ia.ac.cn 中国科学院自动化研究所 模式识别国家重点实验室&健康大数据实验室 于解破学和历史经验的诊断分类方案已经融入了EGFR、MET、RAS、ALK分子测试以及其他的遗传标记等手段，并且效果得到了提升。ALK融合基因在非小细胞肺癌中相对少见（5%），但是在一些容纳重排反应的肿瘤上，对于目标抑制剂（如克里唑蒂尼）等的临床反应比较剧烈。更加需要提到的是，把没有这种变异并且不太可能对上述目标抑制剂有反应的病人排除在外，能够减少病人的花销以及让病人避免可能的有毒副作用的无效治疗。表1给出了一些其他的精准医疗的例子。 表1. 精准医疗应用的一些例子 医学领域 疾病 生物标记 介入 癌症慢性髓细胞样白血病BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂血液科血栓FactorVLeiden抗血栓的药物传染病HIV/AIDSCD4+Tcells,HIVviralload高效抗逆转录病毒疗心血管病冠心病CYP2C19氯吡多肺病科囊性纤维化G551D抗囊性纤维化药物肾病排异反应Urinarygenesignature抗排异药物肝脏学丙肝HepatitisCviralload直接作用抗病毒药物内分泌病Multipleendocrineneoplasiatype2RET预防性甲状腺切除术代谢病高脂血LDLcholesterol史他汀神经病学自身免疫性脑炎CXCL13免疫疗法药物基因组戒烟CYP2A6戒烟药物眼科学先天性黑蒙症RPE65基因治疗注：在生物标记列，蛋白质或者基因探测是为了找到特定的感兴趣变异。 2.推动精准医疗发展的新技术进展 遗传学、信息学、影像学与其他新技术（如细胞排序、表遗传学、蛋白质组学、代谢物组学等）的融合在疾病精确分类（通常蕴含着重要的预兆和治疗）上迅速地拓宽了精准医疗的范围(见图1)[17]。 在上述的新技术中，遗传学与下一代DNA测序方法已经显现了巨大的威力。整个外显子组或者基因组的测序花费不到1000美金这一预期重塑了我们对基因检测过程的认识[18]。当上述的基因检测过程的结果较为容易获取，那么其临床意义将会非常大，也会对预后或治疗有着积极作用。例如，II型多内分泌腺病的分子诊断将允许为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进感染者开展预防性甲状腺切除术与定期筛查，也可让没有感染的家庭成员避免没必要的定期筛查[11]。 尽管影像学已经深深地改变了医生治疗病人的方式，但它经常不被认为是精准医疗的一部分。利用影像学，很多诊断的结果相当可靠，这减少了病人的很多额外的检查或者手术。三十年前，许多有着异常病痛的患者需要在穿孔之前进行手术来切除阑尾。现在，计算X中国科学院自动化研究所 模式识别国家重点实验室&健康大数据实验室 线断层摄影术和超声波技术提供了巨大的敏感性和精确性来进行阑尾术前诊断[20]。正电子发射X线断层摄影术提供了新的方式来检测传统影像技术难以看见的代谢活跃癌症。这个技术还用来指导面向霍奇金淋巴瘤的适应治疗方案的管理[21]。 电子健康档案记录了丰富的临床信息。在将来，一些用来确认携带某些危险因子的病人（例如有糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇水平升高但没有抑制素的患者）的检测算法，或者基于筛选规则指南（如基于年龄与家庭情况的结肠镜检查）的病人检测算法，以及利用药理遗传学指南来进行药物选择与管理的算法将逐步被研发出来。随着基因检测费用的降低，电子健康档案将预先包含相关的遗传或者药物基因组学数据，这就可以为临床医生提供可利用的信息，例如哪些病人的凝血因子是阳性的或者不能够使用代谢前体药物氯吡格雷[7]。利用适当的保障措施，符合条件的用于临床试验的患者会较容易找到。所有的这些都不能代替医生对个体病人的判断。此外，医学记录也会包含一些错误以及对于一些特殊患者而言无关的信息。 3.精准医疗与医学实践中的颠覆性改变 病人、医生、医疗系统、纳税人以及诊断与制药工业界对精准医疗都有极大的兴趣，尽管这些兴趣各有各的侧重点（图1）。 病人希望对自己所患何种疾病、预后以及昀有效治疗方案的效果与副作用有一个非常清晰的了解。医生和医疗系统有着相同的兴趣点，但是也必须平衡病患的个性化需求的满足与总体健康资源管理之间的关系。纳税人会关心新的诊断检查与新药物对医疗保健的支出的增加，并对这些增加支出是否因为新诊断或者新药物的收入能够部分抵消并且新诊断或者新药物具有更小的副作用持保留态度。制药企业会寻求研发新药的机会，但新药会取代现有药物以及其收益。因此，精准医疗可以看做是一个颠覆性的创新案例。它可以称为具备下面特点的一个环境，在这个环境里，一系列具有威胁性的创新将革新现有的标准（例如数字摄影取代传统电影摄像）[23]。不过，有一个精准医疗所涉及的各方都感兴趣的结合点，也即需要严格评价一个精准医疗工具是否有效率、是否安全以及计算其成本效益，用以变价该工具是否是有价值的[24]。 4.精准医疗的挑战 精准医疗昀大的挑战可能就是对疾病的逐步细化分类。很长一段时间里，医学都被分为聚合派与划分派。聚合派试图将相关的实体聚合到一个组，而划分派倾向于利用更为精确的定义来确定更多的不同实体。遗传学与生物标记的进展将天平的平衡倾斜到了划分派这一端。先天性黑蒙症（罕见病的一种）是由至少14种基因的变异所导致。这种基因座异质性曾被认为是遗传学家的领域。但是，先天性黑蒙症的基因置换策略将涉及一个特殊的缺失蛋白(RPE65)的病毒载体的转换和表达，而这个蛋白是被所涉及的基因中的一种所编码。这个例子预示着更加精确的疾病分类将拓展决策算法与治疗手段。另外一方面，一种特殊通路的顺序紊乱可能和很多疾病有关联(见图1)。对于核纤层蛋白综合征病人，如果出现了编码的核中国科学院自动化研究所 模式识别国家重点实验室&健康大数据实验室 纤层蛋白的基因的变异，将会导致心肌病、肌肉萎缩症、脂肪代谢障碍以及早衰[25]。这个例子突出地说明了对特殊信号传导路径异常的预测将影响疾病这一挑战。除了疾病分类复杂性的持续增加，下一代基因测序技术也导致新的基因突变被发现的数量急剧增加。尽管这些变异是和疾病是有清晰的关联，但是许多基因变异体的角色还是很难搞清楚的。 此外，另外一个挑战是医生如何将这种爆炸性增长的信息与临床指南关联起来？单纯靠医生的记忆已经不太可能了。因此，我们必须向信息学来寻求帮助，信息学不光用来替代我们做判断，而且是提供更多的证据。实际上，初级护理机构在精确医学中的角色昀具挑战性。他们站在临床护理的第一线，需要处理疾病预防、对疾病的早期症状进行确认或对病人进行转诊‐‐尤其是在由于精准医疗而导致的众多医学科室下的转诊。这就需要更多的转诊路径数据来帮助病人联系专家。这也需要访问更多的数据以及诊断指南。 图1. 精准医疗的范围：精准医疗的需求是有很多疾病的异质本质所推动的。新的诊断测试手段能够提供更多的预兆状态信息，因此能够得到更加精细的疾病分类。当新的靶向治疗手段可行的时候，临床研究能够对其疗效，安全性与代价进行评价，由此可以对临床指南进行修正。临床实践需要征得医疗监管机构、纳税人、医生以及病人等的同意。上述每个种类的人对待临床实现都持有不同的观点、角色以及出发点。 此外，还需要更好的生物标记来协助疾病检测、指导治疗，特别是对那种没有很强遗传倾向性的病例。用于诊断老年痴呆症的震荡、基于图像检测等生物标记手段以及血清肿瘤标志物是典型的临床需求的诊断工具。不过，尽管诊断与治疗是密不可分的，但研制新的诊断检测手段的经济利益不及研发新药的利益大。广泛使用的乳腺和前列腺特异性抗原的争议说明了建立临床指南同样面临着挑战，特别是当标记比较敏感与独特，并且对所选择的病人有着明显的效果。 各种类型的疾病新的诊断测试基于不同预兆的精细疾病分类新的靶向治疗手段临床研究（包括疗效、安全性、代价）临床指南临床实践医生以及健康机构接受纳税人接受病人接受中国科学院自动化研究所 模式识别国家重点实验室&健康大数据实验室 5.精准医疗的未来的机会 除了利用药物来改变肿瘤的遗传路径之外（例如针对有BCR‐ABL变异的慢性髓细胞样白血病人的伊马替尼药物或者针对携带BRAF V600E变异体的黑色素瘤或甲状腺癌威患者），对肿瘤的有针对性的免疫疗法吸引了越来越多人的关注。这些疗法包括肿瘤路径的抗体（如针对酪氨酸激酶ETBB2（HER2）的曲妥珠单抗）或者免疫检查点（如针对PD‐1的纳武单抗）以及利用自体移植T细胞的来瞄准特殊抗原（如B‐cell癌症的CD19）。显然，这些免疫疗法需要匹配已知抗原或者路径与抗体3或者设计的T细胞。因此，诊断与治疗的配对原则将成为免疫疗法的一个主要特征。 图2. 精准医疗的实现：数据支持下的精准医疗的复杂本质需要医疗系统向医疗保障机构提供诊断、信息学与决策支持。由于遗传标记与接触过的环境风险因子，个体病患有着明确的治疗