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同型半胱氨酸相关内容•1.HCY的发展•2.HCY的定义•3.HCY的致病原因•4.HCY的影响因素•5.HCY的临床应用•6.HCY的测定•1931年由膀胱结石中分离出Hcy。•研究有机硫化合物及其代谢，包括含硫氨基酸和激素如胰岛素和垂体激素：催产素和垂体后叶加压素。他于1932年首次论及同型半胱氨酸。1955获得了诺贝尔化学奖。•1962年，美国Gerritsen和北爱尔兰的Carson分别描述了一种遗传性疾病——同型半胱氨酸尿症。同型半胱氨酸HomocysteineVincentduVigneaud文森特杜维格诺德McCully•1969年首次发表文章描述了同型半胱氨酸尿症患者的血管病变。•提出高水平的同型半胱氨酸可能是早期血管疾病的原因之一。•此后，对4000名患者进行了临床分析显示了Hcy与心脑血管和周围血管动脉硬化症的危险呈正相关。KilmerMcCullyHcy轻度升高5μmol/L：女性：患病危险增高80%男性：患病危险增高60%里程碑同型半胱氨酸食入的蛋白质蛋氨酸2CHCHHOOC2CH2NHS3CH同型半胱氨酸2CHCHHOOC2CH2NHSH半胱氨酸2CHCHHOOC2NHS蛋氨酸是最重要的甲基供体，参与绝大多数人体代谢过程中的甲基化反应，它将甲基转移后形成Hcy属于蛋氨酸的循环中间产物。来源：主要是饮食中的蛋氨酸去路：从新甲基化为蛋氨酸转硫化途径，结合成胱硫醚。直接释放到细胞外定义什么是同型半胱氨酸?•含有一个巯基(SH)的氨基酸2CHCHHOOC2CH2NHSH•巯基是具有反应性的，可参与氧化还原反应•食物中不含有同型半胱氨酸•有蛋氨酸生成•其代谢依赖于几种B族维生素（叶酸、B2、B6和B12）浓度(mol/L)存在形式在血浆中主要有一下形势存在：1.氧化型2.还原型3.与蛋白共价结合形式02468蛋白结合游离的氧化型同型半胱氨酸-半胱氨酸混合的二硫化物同型半胱氨酸同型半胱氨酸(巯基形式)游离的还原型总同型半胱氨酸(tHcy)1%20-30%70-80%各种形式同型半胱氨酸在血中的分布情况检测：总Hcy加入强还原剂Hcy,转化为游离的还原形式再检测同型半胱氨酸的存在形式Hcy主要存在于细胞中，正常人每天产生15-20mmol/L，大部分在细胞内分解代谢，其中约有1.5mmol/L释放到血浆中两种形式存在：氧化型99%，还原型1%游离形式占20%，与蛋白质结合形式占80%（二硫化物形式，与蛋白质共价结合形式）游离形式极不稳定，受温度和储存时间影响会迅速与蛋白质结合致病原因同型半胱氨酸的致病机理在Hcy的作用下，破损的血管壁生成了斑块，促进动脉粥状硬化HCY可使氧化自由基大量产生引起内皮细胞损伤，使脂质过氧化和氧化型的低密度增加,从而对血管造成的损伤和破坏。同型半胱氨酸的致病机理内皮毒素作用：HCY可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压更容易受损，并破坏血管壁弹力层和胶原纤维。刺激血管、心肌平滑肌细胞增生：可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。促使脂肪糖蛋白代谢紊乱：可促使脂质沉积于动脉壁，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。同型半胱氨酸的致病机理•血栓、动脉粥样化形成：可促进血栓调节因子的表达，激活蛋白C和凝血因子，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板的粘附和聚集。•干扰谷胱甘肽合成：谷胱甘肽是一种高氧化剂能防止很多细胞成分氧化的相互作用，对血管形成保护。•影响体内转甲基化反应HCY浓度升高会影响体内很多物质的甲基化过程，如核算，蛋白质等甲基化过程都会受到影响，甲基化降低会影响细胞成分的发育和分化直接形成致病的因素。影响因素同型半胱氨酸浓度的决定性因素和干扰因素增殖性疾病CVD甲状腺疾病生活方式遗传肾衰竭性激素年龄性别糖尿病药物维生素水平Totalhomocysteine某些情况下，心血管疾病或肾脏疾病，Hcy升高到底是疾病的病因，还是疾病的结果，抑或是两者皆有，还不太清楚。年龄和性别儿童,12岁0510152025血浆总同型半胱氨酸(µmol/L)比例孕妇男性,40-42岁绝经前女性绝经后女性男性,65岁预期的相关浓度范围怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素B6缺乏叶酸缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素B12缺乏胱硫醚-β-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)1101530100300血浆tHcy(µmol/L)B族维生素水平-预期的相关浓度范围1101530100300血浆tHcy(µmol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素B6缺乏叶酸缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素B12缺乏胱硫醚-β-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)糖尿病-预期的相关浓度范围1101530100300血浆tHcy(µmol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素B6缺乏叶酸缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素B12缺乏胱硫醚-β-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)性激素-预期的相关浓度范围1101530100300血浆tHcy(µmol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素B6缺乏叶酸缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素B12缺乏胱硫醚-β-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)雌激素作用使Hcy↓雄激素作用使Hcy↑肾衰竭-预期的相关浓度范围1101530100300血浆tHcy(µmol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素B6缺乏叶酸缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素B12缺乏胱硫醚-β-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)终末期肾病患者Hcy浓度显著升高，同时发生心血管病危险大大增强遗传-预期的相关浓度范围1101530100300血浆tHcy(µmol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素B6缺乏叶酸缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素B12缺乏胱硫醚-β-合成酶缺乏(是一种严重的遗传性酶缺乏)C677T多态性纯合子形成生活方式-预期的相关浓度范围1101530100300血浆tHcy(µmol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素B6缺乏叶酸缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素B12缺乏胱硫醚-β-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)甲状腺疾病-预期的相关浓度范围1101530100300PlasmatHcy(µmol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素B6缺乏叶酸缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素B12缺乏胱硫醚-β-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)增殖性疾病-预期的相关浓度范围1101530100300血浆tHcy(µmol/L)怀孕补充叶酸早期的糖尿病(I型)甲亢酒精(少量摄入)锻炼酒精(多量摄入)咖啡6杯/天吸烟增殖性疾病甲低糖尿病(II型)肾衰竭维生素B6缺乏叶酸缺乏TT,C677TMTHFR(与叶酸缺乏联合)维生素B12缺乏胱硫醚-β-合成酶缺乏(另一种严重的遗传性酶缺乏)如：慢性炎症、类风湿关节炎、银屑病、急性淋巴细胞白血病影响同型半胱氨酸浓度的药物抗惊厥药(苯妥英,卡巴咪嗪)甲福明二甲双胍氨甲蝶呤尼亚新（烟酸）一氧化二氮奥美拉唑以及其他抑制胃酸的药物贝特类降脂药物茶碱环孢霉素A补充B族维生素巯基化合物(乙酰半胱氨酸,青霉胺)临床应用Hcy与糖尿病关系叶酸、VB6、VB12缺乏会使Hcy升高；高血糖引起过度排尿，使叶酸、VB6、VB12丢失，引起Hcy升高；糖尿病→糖尿病肾病→糖尿病血管病变；肾小球滤过率下降，肾小管上皮细胞损伤，Hcy升高；Hcy协同糖尿病中的糖基化终末产物加剧血管内皮细胞损伤，进一步影响肾脏内皮、肾小球细胞膜的功能，促使尿微量白蛋白发生（糖尿病肾病）；形成恶性循环，加速糖尿病程恶化。同型半胱氨酸与神经系统疾病的关系•脑血管病是目前危害人类健康的主要疾病，随着医学的发展，hcy在脑卒中起的作用受到重视，血浆中HCY15各单位为高HCY血症，普通人群HCY升高不到5%，而脑卒患者可达到30%--40%。•研究表明HCY升高与中风有重要关联的危险因子。•高HCY时造成老年痴呆症和帕金森综合症的重要因素，研究发现HCY水平高于11.2各单位的病人，随访三年后脑叶快速萎缩。同型半胱氨酸与慢性肾衰竭•慢性肾衰竭（CRF）患者普遍高HCY，其发生率是常人的33倍。•尿毒症是一方面蛋氨酸腺苷转移酶活性升高，导致腺苷蛋氨酸升高，另一方面肾功能下降使HCY得必须产物减少，导致HCY代谢受到抑制从而产生HCY堆积。同型半胱氨酸与血栓栓塞•高HCY血症（20单位）使得静脉血栓明显增加，高HCY可使深静脉血栓发生率增加4倍。•高HCY是肺血栓栓塞症病发的一个独立危险因子。同型半胱氨酸与预测骨折•高HCY的患者容易骨折，经对比试验男性为4倍，女性为1.9倍。•老年人骨折19%是由于HCY高引起的•高HCY阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构的作用就高HCY人群容易骨折的原因。Hcy与胎盘血管疾病：胎盘血管病变患者体内Hcy水平明显高于正常孕妇。叶酸降低、Hcy升高，会影响孕妇的合成代谢，特别是由于Hcy引起内皮细胞的损伤和血管平滑肌细胞的增殖，Hcy活化形式还可使血小板粘附聚集，改变凝血因子的功能，增加血栓形成，从而导致血管性疾病，影响子宫胎盘血流，使胎儿从母体摄入营养和氧气受限，影响胎儿生长发育，从而导致多种妊娠疾病发生。同型半胱氨酸与妊娠疾病Hcy与妊娠高血压综合症（PIH）：PIH患者早在胎盘形成时已经出现血管内皮损伤这一特征性表现。有研究发现：妊娠中期血浆Hcy水平升高发生PIH的风险性增加3.2倍。因此，妊娠中期Hcy水平可以作为早期PIH的指标。妊娠高血压发病机制中心环节是血管内皮损伤有报导，HCY的升高导致大约20－30％的孕妇子痫前期所以妊娠中期HCY升高可做为子痫前期预期指标。同型半胱氨酸与妊娠疾病1.正常妊娠时Hcy水平降低的原因•可能是妊娠期间血容量增加，血液稀释•胎儿对必需的氨基酸的需要增加，使Hcy过度甲基化，使胎儿对Hcy的利用增加•上述Hcy降低有助于母体血管对妊娠的适用能力2.中、晚期Hcy水平升高的原因：•胎儿生长发育迅速对叶酸的需求大大增加•膳食中叶酸、维生素不足导致缺乏•叶酸是合成DNA的重要辅酶3.由于叶酸的缺乏导致Hcy升高同型半胱氨酸与妊娠疾病同型半胱氨酸与肝损伤的检测•血浆HCY浓度在急性肝病和慢性肝病患者间有显著地差异。•血浆HCY对于慢性肝损伤的敏感性为91%，特异性为89%。•血浆HCY检测还可以应用于对普通人群慢性肝病的筛选。同型半胱氨酸与肿瘤防治•对白血病患者的研究表明HCY升高是因为肿瘤细胞的快速增殖所致。•许多恶性肿瘤细胞对蛋氨酸有依赖性，蛋氨酸的依赖可能是恶性肿瘤一种表型的表达。•血清HCY与肿瘤标记物一样的反应肿瘤细胞的活性或肿瘤细胞的快速增生状况。测定哪些人需要检测同型半胱氨酸动脉硬化相关疾病：冠心病；中风；周围血管疾病；静脉栓塞肾病；糖尿病；高血脂；高血压；骨质疏松患者育龄妇女与孕妇：妊娠并发症；习惯性流产；胎儿畸型等