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TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity儿童急性淋巴细胞白血病个体化治疗与化疗药物检测苏州大学附属儿童医院血液科胡绍燕TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity小儿各种恶性肿瘤发病率白血病39%脑肿瘤23%淋巴瘤9%肾母细胞瘤6%骨肿瘤5%软组织瘤4%其它14%小儿恶性肿瘤的年发病数为43.9/100万上海地区统计TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity背景白血病是儿童时期发病率最高的恶性肿瘤发病率为34/100万，并呈上升趋势我国每年有1万5千左右的新发儿童白血病，70%为急性淋巴细胞白血病（ALL）提高儿童白血病的疗效，是国内外医学界关注、研究的热点TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity现状急性白血病（AcuteLeukemia,AL）是儿童期发病率最高的恶性肿瘤，也是导致儿童死亡的主要原因。20世纪60年代以来，儿童白血病治疗成功率逐年稳步提高，目前，国内外在儿童ALL治疗中所采用的化疗方案诱导缓解率达到95%，五年无病生存（EFS）率达80%以上。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity治疗进展长期ESF率的提高主要归功以下三方面工作:①采用MIC或MICM分型,并结合治疗反应，将ALL分为高、中、低三个危险程度，按危险程度用不同强度的化疗方案。②化疗方案合理组合，包括新型药物的应用。如左旋门冬酰胺酶长效制剂-培门冬酰胺酶的应用，靶向BCR/ABL融合基因-格列卫的应用等。③强有力的支持治疗:空气净化层流病房的建立,有效抗菌素、抗病毒、抗霉菌药物、高效价丙种球蛋白等的应用,预防治疗了骨髓抑制期的感染。造血因子、GM、CSF、G-CSF浓缩红细胞、血小板的输注缩短了强化疗所致骨髓抑制期,加速了造血的恢复。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity儿童ALL的规范化治疗TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity存在问题化疗不足：国内20世纪70至80年代由于条件限制,化疗方案偏弱,复发多,特别是早期复发病人多过渡化疗：80至90年代初,治疗方案强,提高了持续完全缓解率，但增加了化疗相关死亡、远期毒性及生活质量下降随意性很大（方案、剂量）一些医生家长存在误区：方案宁强勿弱为“保险”延长化疗时间，对长期化疗危险性认识不足TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity强烈化疗的风险性绝大部分化疗药物均可引起骨髓抑制、免疫抑制继发严重感染化疗可引起严重器官损害（常不可逆）：①大剂量MTX可引起脑白质病;②烷化剂可引起不育症;③蒽环类药物可引起心肌损害;④门冬酰胺酶可引起胰腺炎。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity儿童ALL化疗原则早期强烈化疗：①诱导缓解治疗②早期强化治疗③巩固治疗（即庇护所预防）④中间维持治疗和再诱导治疗（延迟强化）后期维持治疗：原则为低强度长疗程2－3年根据不同危险度予相应的不同强度治疗TheChildren’sHospitalofSoochowUniversityCCLG-08方案指导思想：在不影响疗效同时,更强调按照危险程度用药,个体化用药，降低标危方案强度。方案特点:最大程度降低低危组患儿的用药剂量，HD-Ara-C、HD-MTX、HD-L-Asp用于高危患儿，最大程度的降低复发率。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversityCCLG-08方案设计思路分型：NCI标准实验室技术：采用WHO标准MICM采用国际接轨、统一CCLG/AL-08化疗方案－参考北京儿童医院98、2003/ALL；香港威尔斯亲王医院；德国BFM；美国StJude儿童研究医院；美国COG；荷兰协作组经验。MRD采用美国StJude儿童研究医院、德国BFMTheChildren’sHospitalofSoochowUniversityCCLG-08方案设计思路低危中危高危早期治疗反应好早期治疗反应差早期治疗维持原危险度提高危险度级别维持原治疗强度提高治疗强度TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity儿童ALL危险因素诊断时白细胞数：WBC50×109/L诊断时年龄:年龄＜1岁;10岁免疫分型T-ALL；成熟B-ALL染色体低二倍体染色体核型及融合基因不好早期治疗反应：－泼尼松试验治疗第8天白血病细胞数≥1000/ul－诱导缓解治疗第15天、33天骨髓缓解状态M2、M3－MRD水平高TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity临床分型初步划分危险度年龄融合基因细胞遗传学免疫表型WBCTheChildren’sHospitalofSoochowUniversity标危ALLWBC＜50×109/L同时年龄≥1岁且＜10岁；非T-ALL，即B系ALL（除外成熟B）;所有t(12;21)或TEL-AML1融合基因；无t(9;22)或BCR/ABL融合基因；无t(4;110或MLL/AF4融合基因；无t(1;19)或E2A-PBX1融合基因;第8天外周血幼稚细胞＜1000/μl（即强的松反应良好）；治疗第15天骨髓呈M1或M2，第33天骨髓完全缓解第33天MRD(PCR或流式细胞术)10-4必须同时符合以上几条TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity中危ALL第8天评估强的松反应良好）；无t(9;22)或BCR/ABL融合基因；第33天MRD10-2(假如可检测MRD）以上前2条必须完全符合同时至少符合以下其中之一白细胞≥50×109/L年龄＜1岁或年龄≥10岁T-ALLt(1;19)/E2A-PBX1融合基因标危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M1/M2TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity高危ALL第8天评估强的松反应不良t(9;22)或BCR/ABL融合基因t(4;11)或MLL/AF4融合基因或MLL融合基因中危诱导缓解治疗第15天骨髓呈M3第33天MRD≥10-2或第12周MRD≥10-3第33天骨髓形态学未缓解(5%)，呈M2/M3不论年龄和白细胞数，只要符合以上条件之一即可诊断为HRTheChildren’sHospitalofSoochowUniversity儿童ALL治疗方案（1）初始诱导化疗方案：VDLD（2）缓解后早期强化：CAM方案（3）缓解后巩固治疗：mM方案（4）延迟强化治疗：1)VDLP（D）方案2）CAM方案中危组患者插入8周维持治疗（即用8周6-MP+MTX方案）。中危组患者重复一次上述VDLP（D）和CAM方案。高危组缓解后早期强化治疗2轮CAM方案;巩固治疗：6个疗程的联合大剂量化疗（HR-1，HR-2，HR-3）*2，延迟强化治疗:VDLP（D）和CAM方案。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity(5)维持治疗方案：1)6-MP+MTX方案：6-MP50mg·m-2·d-1，持续睡前空腹口服；MTX15-30mg·m-2，每周1次，口服或肌注，持续至终止治疗（男2.5-3年，女2-2.5年）。根据WBC调整方案中的药物剂量。2)VD方案（6-MP+MTX方案期间每4-8周插入）：VCR1.5mg·m-2·d-1，1次，每次最大绝对量不超过2mg；DXM6-8mg·m-2·d-1，d1-7。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity儿童ALL庇护所预防性治疗由于体内存在“血脑屏障”和“血睾屏障”等白血病细胞的天然药物性庇护所,髓外白血病的复发直接影响白血病的存活时间,导致全身复发,若不进行庇护所预防,有40%的小儿ALL在CR后3年内发生CNSL,CNSL占小儿ALL复发的75%。男孩7.7%发生睾丸白血病。CNSL的发生是因为CNS是白血病细胞的庇护所,往往微量白血病细胞在诊断ALL时已潜入,由于血脑屏障的存在,常用的化疗药物如VCR、DNR、Ara-C、CTX、L-ASP等不易透过血脑屏障杀灭脑脊液中的白血病细胞,而往往在脑膜上增殖并发生CNSL,从而导致骨髓及髓外复发。因此庇护所预防性治疗十分重要,应从化疗一开始并贯穿整个维持治疗。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversityHD-MTX能有效预防CNSL及TL巩固治疗阶段，HD-MTX2-5g/m2能够通过血脑屏障和血睾屏障有效预防髓外白血病的复发。北京儿童医院曾经比较HD-MTX与放疗对预防CNSL的效果，自1991年1月～2000年12月对ALL429例用HD-MTX3g/m2作庇护所预防得到明显疗效(即使在高危组)。因此大部分ALL不需做预防性照射。确诊CNSL,1岁,颅脑照射TheChildren’sHospitalofSoochowUniversityMTX药物浓度监测的应用及意义（一）MTX的作用机制MTX化学结构与叶酸相似，可与二氢叶酸还原酶（DHFR）形成不可逆结合，阻止该酶将体内二氢叶酸（FH2）还原四氢叶酸（FH4），使细胞内有毒的抑制底物谷氨酰的FH2量堆积，嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成因一碳基团不能转移而停止，DNA和RNA的合成中断而产生细胞毒作用。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity注射用甲氨喋呤（MTX）及其化学结构TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity甲酰四氢叶酸（救援剂）四氢叶酸甲氨蝶呤5，10-甲酰四氢叶酸二氢叶酸叶酸脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸DNA图1甲氨蝶呤阻断DNA合成的作用环节和甲酰四氢叶酸救援机制脱氧胸苷酸合成酶还原酶TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity（二）HD-MTX不良反应MTX主要作用于S期，对G1期和G1/S转换期也有一定作用，对处于增殖期的细胞作用最强。因此，MTX对所有快速分裂的正常细胞如肠道上皮细胞和骨髓细胞等有严重毒性，主要表现为口腔炎、胃炎、腹泻，严重时有便血;白细胞减少，严重时血象下降、自发性出血和危及生命的感染危险。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversityHD-MTX口腔粘膜损伤HD-MTX皮肤损伤TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity（三）ALL治疗中为MTX为何需大剂量使用1）MTX选择性差，毒性大，抗瘤谱窄。由于MTX向细胞的渗入靠主动转运，而肿瘤细胞表面缺乏MTX进入细胞的转运部位，只有当血浆中游离药物浓度较高时，才能被动扩散透入细胞。2）肿瘤细胞对MTX的耐药性严重，其耐药机制有:阻止MTX向细胞内转运;诱导产生变型的DHFR，使之与MTX的亲和力降低;增加细胞内DHFR的浓度;使细胞MTX多谷氨酸化能力降低;降低胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity所以，临床一般先用大剂量MTX，使被动扩散进入瘤细胞内的MTX有效浓度大为提高（10-5mol/L），达到足以使DHFR失活的水平，继而用甲酰四氢叶酸钙（leucovorin，CF）解救。正常细胞通过CF的救缓，绕开了MTX阻断叶酸循环的通路，从旁路补偿了MTX引起的叶酸不足，迅速扩充细胞内叶酸辅酶池，减轻了MTX的毒性反应。TheChildren’sHospitalofSoochowUniversity影