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生化案例朱思妍李腾腾病案男性，56岁，有乙肝病史多年，双下肢水肿、腹胀、腹水、皮肤粘膜出血两月余。一周前出现夜间失眠，白天昏睡。昨天食鸡蛋后出现言语含糊，答非所问。体检：T36℃，P80次/分，R18次/分，Bp100/70mmHg，嗜睡，构音困难，对答不切题，注意力及计算力减退，定向力差。消瘦，慢性肝病面容，巩膜黄染，扑翼样震颤（+），腹壁可见静脉曲张，脾肋下2cm，腹部移动性浊音（+），双下肢可见淤斑。病案实验室检查：肝功AST:71u/l、ALT:92u/l、TBil：58.6umol/L、DBil:36.3umol/L、A/G:29/45g/L，血氨：150umol/L。脑电监测(EEG)示散在性慢波，偶有三相波。心电监测无异常。头颅CT无异常。B超示肝纤维化。病案医嘱：一级护理，禁食蛋白饮食，静脉注射25％的葡萄糖溶液25ml；吸氧；冰帽头部降温；稀醋酸液灌肠，鼻饲25％硫酸镁30～60ml导泻；口服速尿片20mg3次/日，口服补达秀（氯化钾片剂）1.03次/日；口服培菲康2粒3次/日；口服乳果糖20ml3次/日；静滴20%甘露醇250ml1次/日；静滴甲硝唑250ml1次/日；静滴生理盐水250ml+鸟氨酸、谷氨酸钠、精氨酸；静滴支链氨基酸250ml1次/日；静滴生理盐水250ml+阿拓莫兰(注射用还原型谷胱甘肽)2.4g；静滴葡萄糖250ml+头孢曲松钠3.02次/日。病案临床转归：3日后肝功AST：15u/l、ALT:12u/l、Tbil：6.5umol/L、DBil:3.6umol/L、A/G36/29g/L，血氨：50umol/L。EEG正常。体检：神志清楚，对答切题，注意力集中，定向力准确，记忆力、判断力、计算力均正常。巩膜黄染减退，扑翼样震颤（-），腹部移动性浊音（-）。初步诊断？诊断依据？可能的病因？这个患者的病因是什么？常见诱因？发病机制？为什么禁食蛋白？给予稀醋酸液灌肠、口服乳果糖的原因？给予鸟氨酸、谷氨酸钠、精氨酸的原因？给予支链氨基酸的原因？精神紊乱症状扑翼样震颤、脑电图改变简易智力测试肝功能损害、血氨高有肝性脑病诱因严重肝病史25346肝硬化、肝性脑病初步诊断1肝性脑病肝性脑病（hepaticencephalopathy,HE）是由于急、慢性肝病或各种原因的门－体分流（porto-systemicvenousshunting）所引起的，以代谢紊乱为基础的神经精神方面的异常。病因•病毒性肝炎后肝硬化（最常见）•门-体分流手术后•重症病毒性、中毒性肝炎和药物性肝病的急性或爆发性肝功能衰竭阶段•原发性肝癌、急性脂肪肝（较少见）常见诱因•氨等含氮物质及其他毒物增加的诱因：–进食过量的蛋白质、输血、消化道大出血致肠道内大量积血–厌食、腹泻或限制液量、应用大量利尿剂或大量放腹水可致血容量不足而发生肾前性氮质血症–口服铵盐、尿素、蛋氨酸等使含氮物吸收增加–便秘使氨及肠道的其他毒性物质与肠粘膜的接触时间延长，吸收增加–感染（如自发性腹膜炎等）可增加组织分解代谢产氨增多–低血糖可使脑内脱氨作用降低–各种原因所造成低血压、低氧血症，某些抗痨药物、感染和缺氧等加重肝功能损害等，可致机体对肠道来的氨及其他毒性物质代谢能力降低，血中浓度升高常见诱因•低钾碱中毒:–常由于大量利尿或放腹水引起。碱中毒时，体液中H+减低，NH4+容易变成NH3，增加了氨通过血脑屏障的弥散能力,导致氨中毒。•加重门体分流及肝损伤的因素：–如自发性门体分流、手术进行分流或进行经颈静脉肝内门体分流术（Transjugularintrahepaticportal-systemicshunt，TIPS）后等，使从肠道来的氨及其他毒性物质绕过肝脏直接进入体循环中，而致血浓度升高。•镇静剂：–镇静、催眠药可直接脑内GABA－苯二氮卓受体结合，对大脑产生抑制作用。发病机制•氨中毒学说：认为氨是引起肝性脑病的主要因素。根据：①患者常有血氨及脑脊液氨升高②高蛋白饮食及铵盐可诱发肝性脑病，控制饮食或降低血氨后病情好转③动物实验给予大剂量铵盐可诱发可逆性昏迷；–氨产生：血中的氨来自于肠道细菌分解蛋白质、氨基酸、尿素、嘌呤等物质产生。也可来自于肠细胞、肾脏、骨骼肌、心肌等处由谷氨酰胺酶分解谷氨酰胺成谷氨酸及氨而产生。–毒性：非离子形式的氨（NH3）容易透过脂膜被吸收并通过血脑屏障而影响脑的功能；在酸性环境下，NH3可形成离子形式的氨（NH4+），NH4+不容易被吸收、也不易透过血脑屏障，故对中枢神经系统无毒性作用。–血氨升高的原因：◆氨的生成增多：1、肝硬化时门脉高压，胃肠道淤血，肠道未经消化的蛋白质成分增多2、严重肝病合并肾功能不全时，血中尿素大量堆积3、肝性脑病早期，躁动肌肉中腺苷分解增加发病机制◆氨的清除不足：1、氨的清除主要在肝内经合成尿素，再由肾排出体外2、生成1.0分子的尿素能清除2.0分子氨，消耗3.0分子的ATP3、鸟氨酸循环障碍，酶系统遭破坏，尿素合成减少◆门-体侧支循环的建立–血氨升高对脑的毒性作用：干扰脑组织的能量代谢，脑内神经递质发生改变◆氨与脑内α-酮戊二酸结合，消耗α-酮戊二酸，使三羧酸循环中断，ATP生成减少◆谷氨酸形成过程中，消耗NADH，影响细胞呼吸链中氢的传递，导致ATP生成不足◆氨进一步与谷氨酸结合生成谷氨酰胺，这是一种ATP依赖性的氨化作用，又消耗大量ATP◆氨能抑制丙酮酸脱羧酶的活性，阻碍丙酮酸的氨化脱羧过程，使乙酰辅酸酶A生成不足，乙酰胆碱的合成减少◆氨与谷氨酸结合成谷氨酰胺，使谷氨酸减少，谷氨酰胺增多◆谷氨酸能经谷氨酸脱羧酶脱羧生成γ-氨基丁酸发病机制•假性神经递质学说：认为肝性脑病的发生是由于正常神经递质被假性神经递质所取代，使脑干网状结构中神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致肝性脑病。根据：①部分肝性脑病患者血液生物胺↑，与脑病严重程度平行②左旋多巴治疗使体内正常神经递质增多，有一定效果–正常神经递质生成及其作用（去甲肾上腺素和多巴胺）●脑干网状结构中去甲肾上腺素能神经原的上行投射纤维，投射到大脑皮层——→维持觉醒状态。●中脑黑质中的多巴胺能神经原神经纤维投射到纹状体——→维持机体的协调运动–假性神经递质的产生及其毒性（苯乙醇胺和羟苯乙醇胺（鱆胺））●肝功能衰竭时酪胺、苯乙胺的清除发生障碍。而进入脑组织，在脑内经β-羟化酶的作用，转变为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。●苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常神经递质多巴胺、去甲肾上腺素相似，生物学效应却远不如正常神经递质，称为假性神经递质。发病机制•血浆氨基酸失衡学说：根据：①肝昏迷患者血浆芳香族氨基酸（苯丙、酪氨酸、色氨酸）增多，支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）减少②切除肝脏的狗出现类似改变–肝昏迷发生与血浆氨基酸不平衡有关●血浆支链氨基酸与芳香族氨基酸失衡：支链氨基酸减少，芳香族氨基酸增多●血浆色氨酸代谢异常●γ-氨基丁酸学说–肝功能下降时，胰岛素灭活减少，过高的胰岛素使肌肉、脂肪等组织摄取、利用支链氨基酸增多，导致血浆支链氨基酸减少；同时芳香族氨基酸分解减少，造成血浆、脑组织中芳香族氨基酸增多，进一步形成假性神经递质。–色氨酸浓度升高，入脑组织后，经羟化、脱羧转变为5-羟色胺，为抑制性递质。禁食蛋白因为食物中的蛋白质在肠道细菌的氨基酸氧化酶作用下可以分解产氨，在正常人，血氨可以在肝内合成尿素，但肝性脑病患者的肝功能差，解毒作用下降，所以综上所述都会使体内氨产生增多。据氨中毒学说，氨是诱发和加重肝性脑病的重要因素。所以肝性脑病患者应限制蛋白摄入量。给予稀醋酸液灌肠、口服乳果糖•给予稀醋酸液灌肠：清除肠内积食、积血及其他毒性物质，保持肠内Ph值呈酸性，减少氨的生成和吸收，从而降低血氨。•口服乳果糖：乳果糖是人工合成的不吸收性含酮双糖，在结肠内不被吸收，可被结肠细菌(双歧杆菌、乳酸杆菌等G+)分解成乳酸和醋酸，抑制肠道细菌的产生，使肠道pH值降至6以下，从而抑制肠道细菌产氨，且使肠腔内已有的NH3变成NH4以阻止氨的吸收，减少内毒素的蓄积。乳果糖是缓泻剂，有渗透性腹泻作用，保留灌肠可促进肠道内病原体和各种肠源性有毒物质及机体代谢产物排出体外，从而有效地减少氨的生成，达到降血氨治疗肝性脑病的目的。给予鸟氨酸、谷氨酸钠、精氨酸•鸟氨酸：几乎涉及尿素循环的活化和氨的解毒的全过程。鸟氨酸可为体内鸟氨酸循环的底物，增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进尿素的合成而降低血氨。•谷氨酸钠：谷氨酸与血中的氨结合转化为谷氨酰胺，经肾脏排出。•精氨酸：是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成而降低血氨。临床所用的制剂为其盐酸盐，呈酸性，可酸化血液，减少氨对中枢的毒性作用。给予支链氨基酸支链氨基酸可纠正氨基酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递质的形成。用支链氨基酸治疗肝性脑病的机制主要由两个方面，第一是外源性给予BCAA，可和AAA竞争血脑屏障，并使血脑屏障的中性氨基酸传递系统恢复正常，减少芳香族氨基酸进入脑内；第二，BCAA降低肌肉分解代谢，减少或停止氨基酸从骨骼肌释放。TheEnd