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ImageCopyright:REUTERS/KieranDohertyMoversandShakers《仿制药发展动态》2010年1月-3月NewportPremiumTM收集来自全球仿制药市场的可靠信息，为制造企业在寻找评估新产品项目，以及制定企业发展战略的过程中提供权威的分析数据，帮助企业更快更好地做出决策。汤姆路透借助该数据库提供的战略情报和竞争性分析信息，为美国仿制药行业给出了昀新的季度报告。在本季度报告中，我们研究了成品药或原料药开始在美国仿制药市场声名鹊起的几家公司，同时还从总体上对仿制药市场的趋势及统计结果进行了分析。关于ThomsonReutersAPI情报解决方案（包括NewportPremium）的更多信息，请访问thomsonreuters.com/newport仿制药事务|仿制药发展动态第一部分：引言美国仿制药行业多位领导在二月份齐聚佛罗里达州那不勒斯市，出席美国仿制药协会(GPhA)的年度会议。今年的主题是“仿制药：风云变幻中稳步前行”，彰显了仿制药行业当今面对的机遇和挑战，如医疗改革，既为批准生物仿制药铺垫了道路，但也推迟了仿制药的批准。各方代表了解到全球仿制药市场2009年达到830亿美元，其中美国市场占据了整个市场的41%。美国每年70%多的处方配药都是处方药，品牌药面对的仿制药竞争不断加剧，预计这一比例在未来数年可继续增长。FDA处长MargaretHamburg博士告诉与会代表，如今仿制药办公室(OGD)审批一个仿制药申请平均耗时26个月。这与处理多数新药申请(NDA)需要6至12个月形成鲜明对比。目前将近有2000份未决申请排队等候OGD评审。拖延对ANDA申报者、消费者及公众的代价都很大，Hamburg博士表示这一问题的解决办法在于增加专门负责审批程序的人力资源。国会去年划拨给FDA1000万美元，FDA已经开始动用这笔钱多雇佣了50名科学家，解决仿制药申请的积压工作。在其他分会上，代表们听到GPhA将继续支持药物评价和研究中心(CDER)的重建，赋予OGD更多职责，并与FDA推进更有意义的仿制药使用者免费计划。生物仿制药（有时称仿制生物药）有望成为仿制药行业的后起之秀。但MISHealth企业关系部副总裁DougLong先生报告说，由于药品安全性问题及很多药品都是仅供小部分人群使用的罕用药，故仿制药在美国市场的增长已经放缓。美国市场五大生物仿制药为Enbrel、Remicade、Epogen、Neulasta及Avastin。Epogen的仿制药已经在欧洲上市，日后有望成为在美国市场内博弈的仿制药。Novartis、Medice、Ratiopharm（昀近被Teva收购）、Hospira及Stada是全球五大生物仿制药博弈者。据Long先生称，美国医疗改革将增加一些短期成本，但他预计长期业务会有增长。这一结局无疑有利于仿制药行业，但利润可能也会降低。2014年，总值890亿美元的处方销量存在仿制药竞争的风险；然而，Long先生也指出由于大型药厂创新药的继续枯竭，到2014年后仿制药公司追求的机遇将越来越少。何谓ANDA？简化新药申请(ANDA)是仿制药进入美国市场的第一步。该申请被递交给FDA来证明该仿制药与被仿制的原创药生物活性相当。通过审批后，该仿制药就会被加入《已批准药品名录》（“黄皮书”）中，该公司便可生产和销售这种药物。ANDA可在原创药专利保护到期前递交。但在这种情况下，ANDA申请中必须包括专利申明书（ParagraphIII专利申明），说明申请者不会在黄皮书所列专利到期前寻求上市；或者在“ParagraphIV专利申明”中，说明申请者相信其产品不会侵犯黄皮书所列专利或者黄皮书所列专利无效。何谓“A”级药物？“A”级药物是指治疗效果相当，可以互相替代的药物。“A”药物在黄皮书中以AA、AB、AN、AO、AP及AT标明。2010年美国医疗改革法案一个多月前GPhA代表及发言者还在讨论美国医疗系统即将变革的预期条款，一个多月后奥巴马总统便让新法案生效了。在对仿制药行业更重要的意义中，该法案为批准与授权参比药品具有生物等效性或可替代的的生物仿制药开辟了一条新的途径（见侧栏“根据美国法规，何谓生物仿制药？”）该法案还为根据BLA批准为新型生物药品提供了昀长达12.5年的市场独占期。儿童药独占期还可另外延长六个月。头四年（儿童药独占期为4.5年）为资料独占期，期间不可向FDA提交生物仿制药的申请。此外，第一家获批的生物仿制药公司还符合条件享受一段独占期，该独占期于以下较先时间到期：可替代产品首次商业销售后一年；专利诉讼解决后18个月；或首次批准后42个月。第二部分：ANDA批准2010年1月至3月各申报国/地区获得的“A”级ANDA总数（美国、印度、以色列、约旦、冰岛、日本、瑞典、德国）何谓USDMF？DMF（药品管理档案）是涵盖原料药生产、加工、包装或储存所使用的特定生产设施、工艺或环节的保密文件。只有ANDA或NDA援引递交的特定DMF，FDA才会审查此DMF。DMF的所有问题都得以解决后才能批准ANDA或NDA。何谓180天独占权？为了鼓励仿制药公司在不侵犯专利权的同时，也要对无效专利提出挑战，Hatch-Waxman（哈奇-维克斯曼）法案向第一家递交附带ParagraphIV专利申明的ANDA申请公司为其产品保留180天的市场独占权，以资激励。首个申报的药品开始商业销售后180天期间，FDA不得批准其他ANDA。若同一天递交的附带ParagraphIV申明的ANDA不止一份，则可共享该独占期。2010年第一季度，总部在印度的公司紧跟美国公司，分别有16项和18项批准。这些数字较2009年第四季度大降。获得ANDA批准的公司所属的其他国家包括德国(1)、冰岛(2)、以色列(6)、日本(2)、约旦(4)及瑞典(1)。2010年1月到3月间拥有昀多“A”级ANDA批准的集团在美国公司中，Mylan(3)、Watson(3)、Paddock(2)及Concord(2)在2010年第一季度获得的批准昀多。获得批准的印度公司中，Lupin获得5项，Aurobindo和Jubilant各获得两项。其他被报道的公司，有约旦的Hikma(4)、冰岛的Actavis(2)、以色列的Taro(2)和Teva(4)以及日本的DaiichiSankyo子公司Ranbaxy公司(2)。与之相比，2009年第四季度，Ranbaxy公司共获得7项ANDA批准，使该集团在此阶段名列榜首。美国的Ranbaxy公司（6项批准）及印度的Aurobindo（5项批准）分别位列第二和第三。何谓公司API评级？公司API评级(CorporateAPIRating)是汤森路透集团专有的一项分析技术，旨在揭示某公司集团规范市场（如北美和欧洲）提供大宗原料药的能力大小。其等级值有：已确定的曾向规范市场提供原料药、经验丰富的原料供应公司。不够确定的向规范市场提供原料药年数、产品数量纪录为中等程度的公司，仍然认为它们能向规范市场供货。未来有可能的此集团有意向规范市场供货，但目前还没有明确的业绩。本地的只集中在本地的公司（非规范市场）。大药厂具有很强研发能力的大型药厂。第三部分：ParagraphIV挑战2010年第一季度，我们获悉有13种原料药或复方药首次受到ParagraphIV专利挑战。这较前一季度纪录的16种有所下降。截至2010年3月专利挑战昀多的集团Teva公司仍是迄今昀多产的附带专利挑战的ANDA递交者。本文撰稿之时，我们发现其涉足149种产品的挑战，较前一季度的146种有所增加。Mylan和Sandoz(Novartis)公司各拥有75种和72种产品，分别位居第二和第三。前七位的其他公司有Apotex(57)、Watson(55)、Sun(42)和DrReddy’s(39)公司。何谓ParagraphIV专利挑战？任何公司的生物等效仿制药，虽不受专利保护，但只要通过FDA的批准，就可以在美国生产和销售。但若仿制药公司证明其产品不会侵犯所列专利或证明专利无效（ParagraphIV专利申明），则也可能在专利到期前就获得FDA的批准。当然专利持有者也可以反过来起诉ANDA申请者对其所持专利侵权。如果专利持有者在收到通知后的45天之内起诉ANDA申请者，则从其收到通知之日起30个月内FDA将不会批准该ANDA。若在45天的诉讼期内未起诉，则FDA可随时批准该ANDA。根据美国法规，何谓生物仿制药？《法案》中将生物仿制药定义为“与参比药品高度相似但临床上无活性成分略有不同”且“生物药品与参比药品的安全性、纯度及药品效价的差别没有临床意义”的生物药品。可替代性定义为“可用参比药品替代而不会干预开出参比药品的医疗提供者。”2010年1月到3月间FDA报告的首次受到ParagraphIV专利挑战的产品活性成分：氨氯地平，氢氯噻嗪，缬沙坦FDA公告：2010年1月25日商品名：ExforgeHCT®NDA持有者：Pfizer公司y至少有一家公司针对仿制ExforgeHCT（氨氯地平，氢氯噻嗪，缬沙坦）片递交了附带ParagraphIV专利申明的ANDA申请。我们尚不清楚递交者的身份。y《黄皮书》列有两项专利涉及ExforgeHCT片。y美国5,399,578号专利为缬沙坦的产品专利，已被授予儿童药独占期，将于2012年9月21日到期。y美国6,294,197号专利为缬沙坦固体剂型的配方专利，已被授予儿童药独占期，将于2017年12月18日到期。活性成分：阿托伐醌FDA公告：2010年2月5日商品名：Mepron®NDA持有者：GlaxoSmithKline公司y至少有一家公司针对仿制Mepron（阿托伐醌）口服液递交了附带ParagraphIV专利申明的ANDA申请。我们尚不清楚递交者的身份。y美国6,649,659号专利为《黄皮书》列有的Mepron口服液唯一未到期专利。该专利同时包括原料药及成品药权项，已被授予儿童药独占期，将于2017年1月10日到期。活性成分：比伐卢定FDA公告：2010年1月25日商品名：Angiomax®NDA持有者：TheMedicinesCompanyy针对仿制注射用Angiomax（比伐卢定）至少已提交了三份附带ParagraphIV专利申明的ANDA申请。ANDA递交者包括APP、Teva及Pliva/Barr（如今属于Teva）。y《黄皮书》列有涉及注射用Angiomax的三项专利：美国5,196,404号、7,582,727号及7,598,343号专利。y美国5,196,404号专利为比伐卢定的美国产品专利。由于TheMedicinesCompany公司未能在NDA批准60日内提交专利延期申请，故专利商标局(PTO)拒绝了专利延期，让其成为争论的对象。2010年3月，弗吉尼亚东部地区联邦地区法院召回提交给PTO的延期申请，下令该局在解决延期的法院诉讼前确保该专利不到期。PTO再次拒绝了完全延期，但授予截至2010年5月23日的临时延期。2010年5月21日，该院下令PTO进一步确保该专利在发布结案令之后至少十日内不到期。与该专利有关的儿童药独占期将在专利结束后六个月到期。y美国7,582,727号和7,598,343号专利均为配方专利，加上儿童药独占期将于2029年1月27日到期。y首次提交针对仿制Angiomax的ANDA申请时，Teva和AmbioPharm公司持有可能被仿制药申请援引的比伐卢定唯一有效DMF。活性成分：氢溴酸安非他酮FDA公告：2010年1月11日商品名：AplenzinTMNDA持有者：Biovail公司y至少有两家公司已经针对Aplenzin（氢溴酸安非他酮）缓释片递交了附带ParagraphIV专利申明的ANDA申请：Watson和Paddock公司。y《黄皮书》现列有八项专利涉及Aplenzin缓释片；均于2026年6月27日到期。y首次递交仿制Aplenzin缓释片附带ParagraphIV专利申明的ANDA申请时，DipharmaFran