复发性流产

病因临床上自然流产的发生率为15%～25%，而其中的80%以上为发生在妊娠12周前的早期流产。发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%，而3次或3次以上者约占1%。RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，研究表明，既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%。孕妇的年龄及肥胖也是导致自然流产的高危因素。（一）流行病学因素[专家观点或推荐]应详细询问夫妇双方的病史，包括年龄、月经婚育史、既往史、家族史。并依照时间顺序描述既往流产情况，包括发生流产时的孕周、有无诱因及特殊伴随症状、流产胚胎有无畸形及是否进行过染色体核型分析等并计算其体质指数（BMI）。。（二）解剖结构因素子宫先天性畸形子宫颈机能不全宫腔粘连子宫肌瘤子宫腺肌病（1）先天性发育异常①子宫畸形：单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等可影响子宫血供和宫腔内环境，造成流产。②宫颈机能不全：宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，是导致晚期习惯性流产的主要原因。（2）后天性子宫疾病①Asherman综合征：由宫腔创伤(如刮宫过深)、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植。②其他:子宫肿瘤可影响子宫内环境。生殖道解剖异常RSA患者中子宫异常发生率可达1.8%～37.6%。解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产。回顾性研究显示，未经治疗的子宫畸形妇女再次妊娠时流产率或早产率将显著升高。子宫颈机能不全是导致晚期自然流产的重要原因。[专家观点或推荐]建议对所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流产史者进行盆腔超声检查，明确子宫发育有无异常、有无子宫肌瘤或子宫腺肌病、是否存在盆腔病变等。对怀疑存在子宫解剖结构异常者需通过宫腔镜、腹腔镜或三维超声等进一步检查以明确诊断。临床上的血栓前状态包括先天性和获得性两种类型。（1）先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏等。（2）获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。（三）患者的血栓前状态目前，血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确，普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。遗憾的是，存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现，其血液学检查也没有明确的诊断标准。[专家观点或推荐]目前，常用于检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查1.凝血相关检查(1)[凝血酶时间（TT）(2)活化部分凝血活酶时间（APTT）(3)凝血酶原时间（PT）(4)纤维蛋白原(5)D-二聚体2.相关自身抗体(1)抗心磷脂抗体（ACA）(2)抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗体(3)狼疮抗凝物（LA）及同型半胱氨酸（Hcy）。3.此外，有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前状态标志物的检测。（四）遗传因素1.夫妇染色体异常：有2%～5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。临床上染色体平衡易位者的表型正常，但研究发现，其妊娠后流产的发生风险明显增加，且子代更易出现异常。同源染色体罗氏易位者理论上不能产生正常配子，而非同源染色体罗氏易位者的生殖细胞经减数分裂后可产生6种配子，受精后有1/6是正常核型，1/6为平衡易位携带者。2.胚胎染色体异常：胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。根据国内外文献报道，在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外，有报道显示，流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高。染色体异常型[专家观点或推荐]建议对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析，观察染色体有无数目和结构的畸变，以及畸变类型，以便推断其RSA概率；同时进行遗传咨询。如条件允许，建议对其流产物行染色体核型分析。（五）内分泌因素RCOG（英国皇家妇产科协会早产临床诊断与治疗指南2014年）指南认为，多囊卵巢综合征（PCOS）可增加自然流产的发生率，虽然PCOS导致RSA的机制尚不完全明确，但有研究认为，此类患者出现RSA可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关；然而，美国生殖医学学会则认为，PCOS是否导致RSA发生仍有争议。美国生殖医学学会认为，高催乳素血症与RSA有关，通过影响卵母细胞的发育，引起黄体功能不全从而导致RSA的发生。此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。内分泌异常型[专家观点或推荐]常用的检查项目有生殖激素水平，包括月经第3天检测催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素排卵后第7～12天检测孕激素水平。此外，还应检测甲状腺功能及空腹血糖，必要时行糖耐量试验。（六）感染因素任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，然而生殖道各种病原体感染以及TORCH感染与RSA的发生虽有一定相关性，但不一定存在因果关系。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素，但与早期流产的关系仍不明确。[专家观点或推荐]不推荐对RSA患者常规进行TORCH筛查对于既往有晚期RSA病史的孕妇，则建议孕期定期检测生殖道感染的相关指标。（七）免疫因素近年来，生殖免疫研究表明，RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同，可将免疫性流产分为自身免疫型RSA及同种免疫型RSA两种。1.自身免疫型RSA（1）组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。（2）组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。APS（抗磷脂综合征）是一种非炎症性自身免疫性疾病，以体内产生大量的抗磷脂抗体（APL），包括ACA（抗心磷脂抗体）、LA（狼疮抗凝物）及抗β2GP1（β2糖蛋白）抗体为主要特征，临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等，是RSA最为重要且可以治疗的病因之一。临床上有5%～20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体，其中未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至10%。此外，临床上还有1种继发于系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎（RA）等的自身免疫性疾病，称为继发型APS。APA引起复发性流产的机制：（1）高凝状态作用于血管内皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的释放及前列腺素产生，促进血管收缩及血小板聚集与血小板磷脂结合，诱导血小板的粘附与活化与β-2GP-1的结合抑制了β-2GP-1的抗凝血活性（2）直接干预受精卵的发育、着床和胚胎的生长抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘β-HCG合成和分泌减少抑制滋养细胞增殖减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸APS的诊断：（一个不良临床事件和一个抗体阳性）典型APS的诊断必须至少有1项临床标准包括：①3次或3次以上小于妊娠10周的RSA；②1次或1次以上大于妊娠10周的流产；③1次或1次以上妊娠34周前的胎盘功能不全性疾病；APS的诊断以及至少1项实验室指标包括：①连续2次及以上间隔12周或以上LA阳性，②或者ACA或抗β2GP1抗体滴度第99百分位数。关于甲状腺自身抗体阳性与流产的关系，目前已有大量循证医学证据证明两者有显著相关性，有研究发现，RSA患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高，其他研究也发现，甲状腺自身抗体阳性妇女的RSA发生率增高2.同种免疫型RSA（1）固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。（2）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞（Th）1/Th2细胞因子异常等。目前，对同种免疫型RSA仍处于研究阶段，因此，常称之为“原因不明复发性流产”（unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA）。目前认为，封闭抗体缺乏、NK细胞数量及活性异常与URSA密切相关。[专家观点或推荐]（1）建议对所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗体，其阳性诊断标准是指间隔12周或以上出现2次及以上的LA阳性或ACA、抗β2GP1抗体滴度第99百分位数。对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗干燥综合征（SS）A抗体、抗SSB抗体等，以排除SLE（系统性红斑狼疮）、RA（类风湿关节炎）等自身免疫疾病。（2）建议有条件的医疗机构对原因不明确的RSA患者进行自身抗体筛查，如抗甲状腺抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）的检查。但是，抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查。（3）排除上述各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因RSA，应当考虑是否与同种免疫紊乱有关。有条件者可行封闭抗体检查及外周血中NK细胞的数量和（或）活性检查。排除性诊断：比较公认的诊断标准包括以下几条1.连续发生3次或者以上流产（与同一配偶）2.无活产、死产、早产史3.无妊娠12周以后的流产及死胎4.严格病因筛查排除其他导致流产的原因5.自身抗体阴性6.封闭抗体阴性流产1次？2次？与不同配偶流产能诊断同种免疫流产？（八）其他不良因素RSA还与许多其他不良因素相关，包括不良环境因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露等；不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等，各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好[专家观点或推荐]临床医师不应忽视上述其他不良因素对妊娠的影响，在流产病因筛查时，应注意询问患者是否有上述其他不良因素暴露，指导患者在下次妊娠时尽量避免。值得注意的是，部分患者可能同时存在多种致病因素，应尽可能全面地对各种因素进行排查。综合各项检查项目，对于RSA患者的诊断流程见图1。RSA筛查流程RSA的病因筛查流程治疗1.子宫颈机能不全子宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的主要手段，可以有效预防妊娠34周前的早产。有报道显示，对2091例患者的临床资料进行荟萃分析后发现，对有早产风险的单胎孕妇进行子宫颈环扎术或许可以降低其妊娠丢失率及新生儿死亡率。(一)解剖结构异常ACOG发布的子宫颈环扎术诊治指南指出：一次以上无痛性子宫颈扩张、没有进入产程和无胎盘早剥的孕中期流产史，前次妊娠因无痛性子宫颈扩张行环扎术的单胎孕妇，即可在孕13～14周实施子宫颈环扎术，也就是预防性子宫颈环扎术。[专家观点或推荐]建议对存在子宫颈机能不全的RSA患者，在孕13～14周行预防性子宫颈环扎术。2.先天性子宫发育异常：目前，尚无手术治疗子宫畸形对改善妊娠结局的相关随机对照试验研究；同时，RCOG指南中认为，尚无充分证据支持子宫纵隔切除术可以有效预防RSA患者再次流产。[专家观点或推荐]建议对于双角子宫或鞍状子宫的RSA患者，可行子宫矫形术；子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔；单角子宫患者无有效的手术纠正措施，应加强孕期监护，及时发现并发症并予以处理。3.其他的子宫病变宫腔粘连、子宫黏膜下肌瘤等疾病，由于宫腔形态发生改变而不利于受精卵的着床和生长发育，也是导致RSA的因素。[专家观点或推荐]建议对于宫腔粘连的RSA患者行宫腔镜粘连分离术，术后放置宫内节育器，防止再次粘连，或周期性使用雌激素及人工周期，以促进子宫内膜生长。子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术，体积较大