全身麻醉药物对学习记忆功能影响的研究进展

1全身麻醉药物对学习记忆功能影响的研究进展王国毅，陶国才第三军医大学西南医院麻醉科全身麻醉药物对手术患者近期和远期的认知功能到底有什么样的影响？尽管全麻机制至今未得以阐明，但随着对研究的深入，全麻药物对手术患者认知功能的影响日益受到重视，并成为全麻机制探索中的重要一环。近年来全麻药物对人和动物学习记忆功能影响的研究成为学界关注的焦点之一。1、学习记忆与中枢神经系统的可塑性学习记忆作为一个有机整体，是人类认知活动的前提和主要内容。目前更多地将记忆分为2种类型：外显记忆（explicitmemory）和内隐记忆（implicitmemory）。外显记忆的短期储存定位在内侧颞叶，而外显记忆的长期储存定位在联合皮层。这两种记忆类型的神经传导通路不同：外显记忆以边缘系统为主，内隐记忆以基底神经节为主。在全麻下两者可出现分离。临床麻醉中，一定的麻醉深度下消除了患者对术中时间事件的清楚记忆，但可能并没有完全消除其内隐记忆。手术中不良事件的内隐记忆，可导致患者诸如睡眠障碍、焦虑、噩梦等心理和行为的伤害。从心理学的角度分析，这些不良内隐记忆是否会对患者的认知功能产生负面影响，目前还没有这方面的研究报道。Cork等[1]的研究发现，亚麻醉剂量的丙泊酚不能消除内隐记忆。戈晓东[2]认为麻醉剂量的丙泊酚降低脑电双频指数（BIS）到约60左右，只能抑制外科手术患者外显记忆，但内隐记忆依然存在。Vesebs[3]认为外显性记忆受意识控制，而内隐性记忆不受意识控制。但Chantal等[4]认为丙泊酚和异氟醚在足够的麻醉深度下对记忆的抑制同样相当良好，没有证据表明使用丙泊酚或异氟醚在全麻严密控制下患者有记忆功能。麻醉中记忆功能的探索，将使我们深化对人类记忆功能的全面认识。为主动适应和反映外界环境各种变化，生物体内的神经系统能发生结构和功能的改变，并维持一定时间，这种变化称为可塑性（plasticity）。现在已知，成年动物的神经系统尽管通常不具备增长和分裂能力，即不能再产生新的神经元，但神经元却持续拥有修饰其显微状态（如产生新的树突棘）和形成新的突触连接的能力。这种能力是中枢神经系统可塑性的基础。突触可塑性最直接的证据是Bliss等发现的突触传递长时程增强（long-termpotentiation，LTP）现象。后来Ito在小脑平行纤维-浦肯野细胞突触上，明确证实突触传递也存在长时程抑制（long-termdepression，LTD）。LTD在海马、小脑皮质、新皮质广泛存在，是中枢神经系统突触可塑性的另一种重要模式。突触可塑性与学习记忆存在着密切的关系，LTP被认为可直接反映突触水平信息贮存过程，学习记忆同海马神经元突触可塑性密切相关，LTP被用来作为评价海马神经元突触可塑性的重要指标。Evans等[5]发现咪唑安定能抑制大鼠离体海马脑片的LTP；而γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的拮抗剂荷包牡丹碱，可以剂量依赖性地拮抗咪唑安定对LTP的抑制作用；咪唑安定的这种抑制作用是通过对GABAA受体功能的调节而起作用的。业已发现，多种全麻药的临床麻醉相关剂量能剂量依赖性地抑制海马脑片LTP的形成：氯胺酮的抑制作用是通过对海马神经元N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体功能以及海马神经元兴奋性突触传递的抑制；而丙泊酚、咪唑安定、异氟醚、依托咪酯对LTP的抑制，则是与海马神经元兴奋性递质乙酰胆碱的降低、抑制性神经递质GABA的增强有关。以前的研究已经发现异氟醚能够降低谷氨酸递质的突触传递。Wanda等[6]通过对幼年和成年小鼠海马切片的分析，研究异氟醚对小鼠LTP和LTD的影响。发现在使用异氟醚全麻后，幼年和成年小鼠的海马CA1区神经元的兴奋性突触后电位分别下降到原有的37.3%和58.3%，兴奋性突触后电流均下降到原有的36.7%。空白对照组使用频率100Hz、持续1秒的短暂强直刺激触发了LTP；而使用异氟醚全麻的小鼠，此强直刺激以及频率1Hz、共900次的低频脉冲刺激均未能触发LTD。该研究发现GABAA受体拮抗剂木防已苦毒素，能够阻止异氟醚对LTP的抑制作用，提示LTP中可能包括了GABA受体传导。GABA介导的抑制性突触传递阻止了突触后膜在强直刺激时的去极化，这一过程受到损害，可能就是幼儿和成人全麻后苏醒不佳或短暂认知功能损害的原因之一。22、全麻与中枢神经系统内物质变化Futterer等[7]的实验研究了地氟醚吸入全麻后大鼠脑中蛋白质表达的变化。3个实验组大鼠均在空气中持续吸入5.7%地氟醚3h实施全麻，第一组在3h后即刻开颅取脑，第二、第三组分别在24h、72h开颅取脑；2个对照组不实施麻醉，分别在3h、72h取脑。采用蛋白质组学的二维凝胶电泳和质谱技术广泛分析神经元细胞胞质中蛋白质，同清醒对照组相比，表达增加蛋白质/表达减少蛋白质的比例，在实验组大鼠有显著的变化：在3h取脑组为5/2，24h取脑组为13/1，72h取脑组为6/4。将对照组的蛋白质表达计为100%，以诱导因素来对蛋白质表达的所有变化做定量分析，得到这些表达的变化范围从-16.7(此时表达减少到60%)到1.79(此时表达增加了79%)。地氟醚吸入全麻在大鼠脑部神经元所产生的细胞质蛋白质表达变化可以持续72h之久，这提示吸入性全麻药物可能对人中枢神经元蛋白质的表达有长时间影响。3、全麻与儿童学习记忆能力的研究婴幼儿阶段是神经系统发育的敏感期和高峰时期，在某些动物实验中发现，部分全身麻醉药物可以促使部分中枢神经元凋亡，对动物成年后的学习记忆功能产生损害。Jevtovic-Todorovic等[8]对出生7d的幼年大鼠进行了相当于能达到临床外科手术深度的持续6h全麻，使用常规儿科手术全麻药物：咪唑安定、笑气和异氟醚联合。结果发现这触发了若干主要脑区的神经元凋亡和神经元退行性变，海马突触功能的缺失和持久的学习记忆功能损害。啮齿动物大脑的神经元凋亡和退行性变可以由以下药物引起：（1）NMDA受体阻断剂，（2）GABAA受体激动剂（3）乙醇。乙醇既是NMDA受体阻断剂，又是GABAA受体兴奋剂。研究发现乙醇引起的中枢神经元退行性变，比单独的NMDA受体阻断剂或GABAA受体兴奋剂引起的更为严重。进一步研究确证，GABAA受体激动剂联合临床安全浓度以内的NMDA受体阻断剂笑气进行全麻，会导致比单独使用两者更严重且广泛的中枢神经元退行性变。大鼠大脑不仅有神经元的凋亡和退行性变，而且有持续到其成年期的学习记忆功能障碍。经历过咪唑安定、笑气和异氟醚联合全麻的大鼠，在幼年期对空间认知记忆上有明显的地点识别减退，在成年期除有幼年期的这种缺陷外，还有工作记忆缺陷。突触发育期也即是脑发育最旺盛时期，神经元对NMDA拮抗剂和GABA拟似激动剂所引起的凋亡最敏感。各种全麻药物方案应用于儿科手术已经有几十年，但一直没有清晰的证据来阐明全麻药物与神经行为紊乱的关系。由于在儿童发育过程中的很多易变因素，要估计这两者之间的关系是非常困难的。接受全麻的婴幼儿通常有早产史或围产期受到有害事件影响，例如在重症监护室长时间使用镇静剂或抗痉挛药物、宫内窒息等，怎样来分辨是这些因素还是全麻药物对其以后的认知功能产生了影响？此外，除非儿童表现出了可以观察到的神经行为异常，否则很难引起家长或医生的注意来考虑儿童过去的围产期全麻史是否与此有联系。动物研究对于阐明潜在的麻醉药物对婴幼儿及儿童的影响具有十分重要的作用，任重而道远。4、围术期老年人知功能障碍由于脑是麻醉药物和麻醉辅助药物主要的靶器官，年龄相关的脑的变化在麻醉学研究中越来越受到重视。首先要分辨2个概念。脑老化（agingofthebrain）是指脑生长、发育、成熟到衰亡过程中的后一阶段，是一种正常的生物老化现象。神经退行性疾病（neurodegenerativediseases）主要包括老年痴呆即阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等，其共同特征是发生神经元的退行性病变和凋亡，并最终导致个体死亡。这种生理上的脑老化与在脑结构、功能上出现大范围病理改变的神经退行性疾病分属两个不同的概念。以前的研究资料已经表明，脑部的年龄相关性神经元丧失在老年人中至少达到15%～50%。老化脑的中枢神经系统突触密度减低，但是关于老化脑中除了突触数量的减少，是否突触的功能和类型也发生了变化，至今还没未有明确的结论。随着年龄的增长，树突的数量及其末梢的长度都有相应的变化。树突侧棘数目减少意味着突触功能的降低，提示树突侧棘与老化脑的功能衰退有着密切的关系。在一些智力低下患者的脑中，大脑皮层和海马区可观察到广泛的树突侧棘缺失，其缺失程度又同患者精神神经症状的严重程度成正比，进一步证实了树突侧棘在脑老化和老年痴呆中的重要意义。早在50多年前，Bedford[9]就提出老年人在接受了麻醉与外科手术后是否引起或者加速了老年痴呆的进程。迄今为止这个问题仍然没有确切的答案，至今对于麻醉药物对老化脑产生了什么样的影响仍知之甚少。以上所述的老化脑在结构和生理方面的变化提示：老化脑中枢神经系统功能的储备大大减少，现在推测这是导致老龄3患者在接受全麻后更容易发生术后认知功能障碍（postoperativecognitivedysfunction，POCD）重要原因[10]。目前研究所观察到的大部分老龄外科手术患者所发生的POCD是一个可逆过程，只有1%的认知功能障碍是持续性认知功能障碍，可持续到术后1年～2年[14]。以下这些因素被认为可以预示POCD的发生：年龄偏大、未接受过良好的教育、反复接受手术、接受多种药物治疗或药物间有交互的作用、酒精和镇静-催眠药物突然撤减、内分泌系统疾病、视觉和听觉功能削弱、睡眠不足、焦虑、情绪低落和患有老年痴呆[15-17]。Moller等[18]研究了1218位年龄在60岁以上、接受过较大型手术的老年患者，发现年龄增加、麻醉持续时间增加、未接受过良好教育、第二次接受手术、术后感染和呼吸道并发症等因素，是发生术后早期认知功能障碍（earlyPOCD）的危险因素。而术后晚期认知功能障碍（latePOCD）的危险因素只有年龄增加这一项。Culley等[19]分别对6m成年大鼠和18m老年大鼠进行12臂放射迷宫训练，结果发现异氟醚联合笑气全麻能够增强成年大鼠已建立的空间学习记忆能力，而对老年大鼠是起着至少持续3w的削弱作用；而对新的空间学习记忆能力，这种联合麻醉对2个年龄阶段的大鼠都具有长期破坏作用。这提示全麻手术对记忆的影响比我们以前所认为的时间要长很多，并且很可能对老年患者的记忆能力有着不利的影响。Hanning[20]认为全麻药物对老化脑的神经生物学功能损害最早表现为高级皮层记忆存储和提取功能下降和认知能力削弱。长期以来认为全麻药物对脑的作用会随着药物在体内的代谢而逐步消除，脑的机能也会恢复到术前的状态，但随着全麻机制研究的深入和循证医学的发展，越来越多的证据表明这一观点是错误的。全身麻醉可引起脑长期甚至是永久性的神经元形态学和神经生物学上的改变，尤其是在脑最脆弱和易受影响的发育初期和老年期。目前这一领域的研究经验还很缺乏，研究的方法和手段还很少。相信随着全麻机制研究的深入，这一领域会迎来突破性的发现，同时它也会为最终清晰地阐述全麻机制起到重大的推动作用。