关于抗肿瘤药物超说明书用药

关于抗肿瘤药物超说明书用药的几点思考•新疆维吾尔自治区人民医院药学部•药品说明书•法律效力•包含药品的安全性、有效性的数据、结论和信息•医师开具处方、药师审核处方的依据法律法规文件------药品说明书•中华人民共和国药品管理法•中华人民共和国药品管理法实施条例•药品说明书和标签管理规定•化学药品和治疗用生物制品说明书规范细则•预防用生物制品说明书规范细则1.说明书的法律效力2.界定了药品说明书的责任人超说明书用药（off-labeluse）的定义•我国无官方统一定义•美国医院药师协会(ASHP)的定义：即指药品使用的适应症、年龄群、剂量、给药方法不在批准范围内的情况•国内各省市的解释：广东省“药品使用的适应症、给药方法或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用药行为”超说明书用药的具体现象•超适应症用药•超禁忌症用药•超用法用量用药超适应症用药•柳氮磺胺吡啶：用于强直性脊柱炎•盐酸二甲双胍：用于多囊卵巢综合症•普奈洛尔：用于偏头疼超禁忌症用药•硫酸沙丁胺醇：用于先兆流产（说明书中孕妇禁用）•甲硝唑：孕妇的阴道感染（FDA妊娠B类）超用法用量用药•给药途径：甲硝唑口服剂型用于阴道给药•给药剂量：泰嘉（说明书：每日一次，每次2片50mg）波立维（每日一次，一次75mg）氯吡格雷目前的情况----国外•报告指出，全球有21％已批准药物存在超说明书用药情况。其中，在成人用药中占7.5％－40％，在儿科用药中的比例高达50％－90％。•欧洲五国儿科病房的调查：46％的处方中存在超适应症用药的情况。•涉及药物（尤为常见）：抗精神病药物、抗感染药物、抗肿瘤药物美国1991:1/3肿瘤患者存在超说明书用药。1997:60%的医师有开具说明书之外的行为目前的情况----国内•中国循证医学中心主任李幼平的一项调查也显示，2010年，四川大学华西第二医院98％的住院患儿接受过超说明书用药。常见原因•威胁人类生命的疾病—肿瘤疾病特点•新药审批滞后于临床实践：-对于新适应症的研究需要时间，此时就出现了说明书内容与临床实践脱节-企业因素：对于药品上市后相关研究（瘤种、给药剂量、给药间隔、方案）其目的：扩大市场而非注册；制定不同人群的个体化方案而非注册。-在不同国家的上市时间差异：国外有新适应症批准而国内临床需要但未获批-临床试验投入成本高，对国内高发肿瘤企业实力有限-有些疾病研究困难：入组病历少，，，常见原因•说明书存在缺陷：---说明书更新明显滞后于临床实践；更新需要时间及成本（需要提出申请；提供新适应症--安全及有效性数据----开展新的临床试验）特别是对已过专利期的药品----企业无动力---同品种不同厂家，说明书不一致。（不同时间、审批原则标准不统一）---用法用量信息粗略讨论与思考•国内外关于超说明书用药的立法•法律界对超说明书用药的说法•超说明书用药如何规范上海“眼药门”事件•2010年5月，安维汀经中国国家食品药品监督管理局（下称国家药监局）批准上市，用于转移性结直肠癌的治疗。•美国或中国的药监部门，均未批准安维汀对于眼科的适应症。•医师被停6个月医师执照，医院被查处。超说明书用药是不合理用药吗？•合理用药：以当代药物和疾病的系统知识和理论为基础，安全、有效、经济、适当的使用药品•超说明书用药：并不违背合理用药中安全、有效、经济、适当的4个要素（已经过广泛研究，依据指南、诊疗规范等，有级别较高的偱证医学证据）讨论“超说明书用药”的现实原因•人们法律意识的提高•医患矛盾的升级•患者存在实际的临床需要----治病、治愈•医师需要创新来促进医学进步•超说明书用药无法律依据，存在风险如何降低医患风险，减少不合理用药？超说明书用药的立法----国际•难题•国际：立法-分别为美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本。•除印度，其余六国均允许合理的超说明书用药。•印度禁止超说明书用药：其国内对这种行为存在较大争议•英国和爱尔兰明确规定了超说明书处方权。•在明确超说明书用药责任的国家中，主要责任仍由医务人员承担。各国关于说明书的文献类型国外立法中的特点•超说明书用药前提（伦理原则）和规程为法律中规定最详细的内容•处方权（英国和爱尔兰）：规定了资质（医师、牙医），英国（经医疗机构批准的药师、护士、放射科医师）•规程：内容上”患者知情同意“及“超说明书用药的相关依据”最多，伦理委员会的批准，记录超说明书用药原因及疗效；监测不良反应•规定了超说明书用药的保险支付超说明书用药的法律依据---国内•执业医师法在注册执业范围内，进行医学检查、疾病调查、医学处治、出具相应的医学证明文件，选择合理的医疗、预防、保健方案。•处方管理办法医师应当根据医疗、预防保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中适应症、药理作用、用法用量、禁忌症、不良反应和注意事项开具处方。“超说明书用药违法”—说法不妥当国内无立法超说明书用药的法定界限-相关专家意见•在医患诊疗护理过程中，对于药品适用和使用的范围，至少有7条法定界限。违反其中任何一条，即可认定此药适用和使用属“超说明书用药”，要受到法律处理超说明书用药的法定界限•药品标准和制定机构有界限•研制新药有界限•变更有界限•包装与标识有界限•宣传推广有界限•适应证认定有界限•药品调剂有界限药品标准和制定机构有界限•除非国务院药品监督管理部门依法修改，否则，药典颁布标准是药品使用的最基本界限。研制新药有界限•研制新药要经过审批，不经审批使用属于越界，构成违法•研制新药可进行临床试验但需要批准-------《药品管理法》•《药品管理法实施条例》“药物临床试验机构进行药物临床试验，应当事先告知受试者或者其监护人的真实情况，并取得其书面同意变更有界限•《药品管理法实施条例》“变更研制新药、生产药品和进口药品已获批准证明文件及其附件中载明事项的，应当向国务院药品监督管理部门提出补充申请；国务院药品监督管理部门经审核符合规定的，应当予以批准。包装与标识有界限•药品包装上有法定界限。《药品管理法》•药物使用必须根据其包装上的适应证，否则，此用法就超本界限。•药品标识上有界限，即药品使用须按照药品标识规定的界限来使用。•“超说明书用药”而言，没有根据药品标识的界限使用，就存在违法的可能。宣传推广有界限•《药品管理法》药品广告的内容必须真实、合法，以国务院药品监督管理部门批准的说明书为准，不得含有虚假的内容。药品广告不得含有不科学的表示功效的断言或者保证；不得利用国家机关、医药科研单位、学术机构或•者专家、学者、医师、患者的名义和形象作证明。非药品广告不得有涉及药品的宣传。”因此，不能对超适应证用法进行宣传推广，否则就超过本界限构成违法。适应证认定有界限•药品如果存在“超说明书用药”，则有被当作“假药”、“按假药论处”和“按劣药论处”这三种处理情形。•在此要强调，“超说明书用药”是否要被认定为“假药”、“按假药论处”和“按劣药论处”问题上，根据法律规定，并不需要药品检验结果。•《药品管理法》对国务院药品监督管理部门规定禁止使用，或所标明的适应证或者功能主治超出规定范围的药物，药品调剂有界限•药师在药品的处方调剂上是有否定界限制约的。•《药品管理法》第十九条第一款规定：“药品经营企业销售药品必须准确无误，并正确说明用法、用量和注意事项；调配处方必须经过核对，对处方所列药品不得擅自更改或者代用。对有配伍禁忌或者超剂量的处方，应当拒绝调配；必要时，经处方医师更正或者重新签字，方可调配。”实践中，要判断“说明用法、用量和注意事项”、“有配伍禁忌或者超剂量”，药师常常可依靠查阅两个权威、方便的标准：药品本身附带的“药品说明书”和药师身旁的工具书《药典》。药品说明书应当符合药典规定，药典规定就是药品法定标准的法源。所以，超说明书用药存在违反“说明用法、用量和注意事项”之规定，即便处方医师签字，药师也应当依法拒绝调配。超适应症用药的法律问题----专家意见•安全性与有效性不明确：2010年上海使用阿瓦斯汀（我国获批：转移性结肠癌）用于治疗“老年性黄斑变性”导致失明-----超适应症用药•明确标示的适应证范围之外的风险无法严格验证，不能说明其安全性和有效性超适应症用药的法律问题•首先《执业医师法》第二十六条明确提出医师应当如实向患者或者其家属介绍病情，但应注意避免对患者产生不利后果。医师进行实验性临床医疗，应当经医院批准并征得患者本人或者其家属同意。临床医生在超适应证用药前应告知患者预后情况及可能出现的危险。同时让患者及其亲属签署知情同意书，以保障患者享有的知情权得以实现。超适应症用药的法律问题•临床医生用药的目的是保证患者的权利，尤其指生命健康权，应当尽量避免超适应证用药。•在特殊情况下，以符合法规为前提，可按照实验性临床医疗途径与药品临床试验途径进行超适应证用药。《侵权责任法》第六十条规定患者有损害因下列情形之一的医疗机构不承担赔偿责任•1患者或者其近亲属不配合医疗机构进行符合诊疗规范的诊疗•2医务人员在抢救生命垂危的患者等紧急情况下已经尽到合理诊疗义务•3限于当时的医疗水平难以诊疗前款第一项情形中医疗机构及其医务人员也有过错的，应当承担相应的赔偿责任。也就是说，在现有的治疗方法无法达到应有的治疗效果的情况下，如果征得患方同意，允许医生尝试性用药所造成的损害应当可以免责思考---如何规范？•临床医师在开具处方时应对所使用药品的适应证有深入、细致、透彻的了解，从而进行规范的治疗，规避用药风险。•其使用应由相关科室提供可靠的科学理论、权威的学术资料和临床实践证据，经医院药事委员会讨论、研究、审批和备案。同时应与患者及家属沟通，告知情况。思考---如何规范？•完善和规范说明书审批•制定有效的用药规范和指南•鼓励企业开展临床研究，及时更新说明书•加大上市后的循证医学研究•医师、药师、患者的培训完善和规范说明书审批•甲氨蝶呤：最初仅用于恶性肿瘤的化疗-----适应症扩展为银屑病-----类风湿关节炎扩增之前做为超说明书用药：导致15例死亡及其他不良反应•环孢素：预防肾、肝、心脏的同种移植后的排斥反应------扩展为类风湿关节炎、银屑病经过5年时间，但目前对于Crohn‘s病仍然为超说明书用药制定有效的用药规范和指南•说明书更新滞后于临床实践，-----对临床治疗用药选择的影响•说明书的滞后使医保报销存在问题----患者利益不能保证•因此需要制定指南或专家共识规范医疗决策及临床用药行为医保报销与指南关联--美国成立专门的机构对超说明书用药的循证医学证据进行评估，根据结果推荐是否可纳入医保报销----英国•注意：指南-----不具有法律效力诊疗规范----具有权威性的、能被业界公认的鼓励企业开展临床研究，及时更新说明书•管理部门的从积极因素着手促进企业开展临床研究：专利保护、调整医保政策等国外对制药企业超适应症推广的处罚力度相当大，２００９年，美国辉瑞因止痛药Ｂｅｘｔｒａ等四款药物“超适应症推广”支付了２３亿美元罚款，成为美国司法部历史上最大的医疗保健欺诈案和数额最大的罚款；２０１２年６月，美国强生公司因精神病治疗药物Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ（维思通）和其他几款药物推广用于治疗未经批准的适应症被罚２２亿美元。我国没有明确的法律禁止，目前尚无一起针对“超适应症推广”的处罚案例。加大对超说明书用药推广审查和惩罚制度的建立加大上市后的循证医学研究•鼓励和资助学术团体开展上市后的临床研究，提供高级别的循证医学证据•肿瘤-----需要探索我国人群的用法用量-------无商业利益，所以需要国家投入•对于研究者发起研究的监管制度的建立-------迫切•对特殊人群的临床研究需要颁布相关法规和临床研究指导原则用于指导实践法规中关于此项国内是空白对研究者及患者均存在安全顾虑医师、药师、患者的培训•明确存在风险•医师在某些情况可能面临法律责任•患者应避免“病急乱投医”的情况•落实知情同意超说明书用药是否就没有出路呢？---法律学者意见•回答是否定的•法律给“超说明书用药”留下空间：实验性临床医疗、药物临床试验•实验性临床医疗：《执业医师法》规定：“医师进行实验性临床医疗，应当经医院批准