关于暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注

辽宁省药品不良反应监测通讯2007年10月第4期(总第7期)1政策法规关于暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷生产、销售和使用的通知国食药监电[2007]28号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、卫生厅局：根据国家药品不良反应监测中心报告，在上海等地部分白血病患者鞘内注射上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤、注射用盐酸阿糖胞苷后，发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件。为保证公众用药安全，防止不良事件的进一步扩大，根据《药品管理法》的相关规定，国家食品药品监督管理局和卫生部决定，暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷（均为冻干粉针剂）的生产、销售和使用。请立即通知辖区内有关药品生产、经营和使用单位。国家食品药品监督管理局中华人民共和国卫生部二〇〇七年九月五日关于修订盐酸丁咯地尔制剂说明书的通知国食药监注[2007]331号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据盐酸丁咯地尔制剂临床使用中出现的不良反应，尤其是过量使用后易出现严重不良反应的情况，为增加临床使用的安全性，国家局决定对盐酸丁咯地尔制剂说明书进行修订。现将有关事宜通知如下：一、盐酸丁咯地尔口服制剂说明书【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药物过量】项按照附件1内容修订。二、盐酸丁咯地尔注射剂说明书【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药物过量】项按辽宁省药品不良反应监测通讯2007年10月第4期(总第7期)2照附件2内容修订。三、盐酸丁咯地尔缓释/控释制剂说明书【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【药物过量】项按照附件3内容修订。四、请通知辖区内药品生产企业按照要求尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪盐酸丁咯地尔制剂临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。附件：1．盐酸丁咯地尔普通口服制剂说明书修订内容2．盐酸丁咯地尔注射剂说明书修订内容3．盐酸丁咯地尔缓释/控释制剂说明书修订内容国家食品药品监督管理局二〇〇七年六月十三日附件1：盐酸丁咯地尔普通口服制剂说明书修订内容【用法用量】丁咯地尔使用有一定的危险性，必须考虑患者的肾功能情况使用，并严格遵守下列使用方法。肾功能正常者：每天300-600mg，至少分两次服用。每天最多不可超过600mg。轻度和中度肾功能不全者（30ml/min肌酐清除率80ml/min）：用量必须减半，每次150mg，早晚各一次服用。每天用量不得超过300mg。肾功能检查：使用前应进行肾功能检查，尤其是年龄超过65岁和体重不足50kg的患者。【不良反应】常见的不良反应有胃肠不适、头痛、头晕和肢体皮肤刺痛灼热感等。过量使用或肾功能不全者使用会导致严重的神经和心血管不良反应。神经系统不良反应为：痉挛、癫痫发作、肌阵挛等。心血管不良反应为：心动过速，低血压，心律不齐，血液循环停止。【禁忌】1．对本品中任何成份过敏者禁用。2．急性心肌梗塞、心绞痛、甲亢、阵发性心动过速者禁用。3．脑出血及有出血倾向或近期有大量失血者禁用；分娩后的产妇和严重动脉出血的病人禁用。4．严重肾功能不全者（肌酐清除率30ml/min）。【注意事项】1．丁咯地尔使用有一定的危险性，不能超过最大用量使用。2．肝肾功能不全患者慎用本品，必须使用本品时应减少剂量或遵医嘱。3．由于本品通过肾脏排泄，因此使用前必须检查肌酐清除率，使用中进行定期检查：——肾功能正常者至少每年检查1次。辽宁省药品不良反应监测通讯2007年10月第4期(总第7期)3——肌酐清除率低于正常的患者、65岁以上和体重不足50kg患者至少每年2次。4．正在服用降压药患者慎用本品。5．本品可引起头晕、嗜睡等症状，驾驶车辆及操作机械者不宜服用本品。6．不应与丁咯地尔注射剂同时使用。【药物过量】在有意或意外过量用药的情况下，迅速（约15分钟）出现神经系统症状（癫痫发作/癫痫持续状态），随后可能会出现心血管症状（窦性心动过速，低血压，严重室性心律失常，传导阻滞，尤其是室性传导阻滞），患者可能迅速发展成昏迷甚至血液循环停止。这些与抗抑郁药丙咪嗪用药过量的临床表现非常相似。患者应紧急送医院急救，按药物过量进行对症抢救治疗，应立刻给予辅助呼吸，并进行神经和心电图监护。附件2：盐酸丁咯地尔注射剂说明书修订内容【不良反应】胃肠不适（胃灼热感、胃痛、恶心）、头痛、头晕、嗜睡、失眠、四肢灼热刺痛感、皮肤潮红或瘙痒。罕有心悸、房颤、血清肌肝水平升高，尿量增加、月经量改变、高血压、鼻出血和银屑病的报道。过量使用或肾功能不全者使用会导致严重的神经和心血管不良反应。神经系统不良反应为：痉挛、癫痫发作、肌阵挛等。心血管不良反应为：心动过速、低血压、心律不齐、血液循环停止。【禁忌】1．对本品中任何成份过敏者禁用。2．急性心肌梗塞、心绞痛、甲亢、阵发性心动过速者禁用。3．脑出血及有出血倾向或近期有大量失血者禁用；分娩后的产妇和严重动脉出血的病人禁用。4．严重肾功能不全者（肌酐清除率30ml/min）。【注意事项】1．丁咯地尔使用有一定的危险性，不能超过最大用量使用。2．肝肾功能不全患者慎用本品，必须使用本品时应减少剂量或遵医嘱。3．由于本品通过肾脏排泄，因此使用前必须检查肌酐清除率，使用中进行定期检查：——肾功能正常者至少每年检查1次。——肌酐清除率低于正常的患者、65岁以上和体重不足50kg患者至少每年2次。4．正在服用降压药患者慎用本品。5．本品可引起头晕、嗜睡等症状，驾驶车辆及操作机械者不宜服用本品。6．不要与丁咯地尔口服制剂同时使用。【药物过量】在有意或意外过量用药的情况下，迅速（约15分钟）出现神经系统症状（癫痫发作/癫痫持续状态），随后可能会出现心血管症状（窦性心动过速，低血压，严重室性心律失常，传导阻滞，尤其是室性传导阻滞），患者可能迅速发展成昏迷甚至血液循环停止。这些与抗辽宁省药品不良反应监测通讯2007年10月第4期(总第7期)4抑郁药丙咪嗪用药过量的临床表现非常相似。患者应紧急送医院急救，按药物过量进行对症抢救治疗，应立刻给予辅助呼吸，并进行神经和心电图监护。附件3：盐酸丁咯地尔缓释/控释制剂说明书修订内容【用法用量】丁咯地尔使用有一定的危险性，必须考虑患者的肾功能情况使用，并严格遵守下列使用方法。肾功能正常者：整片吞服，每日一次，每次0.6g。肾功能检查：使用前应进行肾功能检查，肾功能正常者才可使用，尤其是年龄超过65岁和体重不足50kg的患者。【不良反应】常见的不良反应有胃肠不适、头痛、头晕和肢体皮肤刺痛灼热感等。过量使用或肾功能不全者使用会导致严重的神经和心血管不良反应。神经系统不良反应为：痉挛、癫痫发作、肌阵挛等。心血管不良反应为：心动过速、低血压、心律不齐、血液循环停止。【禁忌】1．对本品中任何成份过敏者禁用。2．急性心肌梗塞、心绞痛、甲亢、阵发性心动过速者禁用。3．脑出血及有出血倾向或近期有大量失血者禁用；分娩后的产妇和严重动脉出血的病人禁用。4．肾功能不全者（肌酐清除率80ml/min）。【注意事项】1．丁咯地尔使用有一定的危险性，不能超过最大用量使用。2．肝功能不全患者慎用本品。3．由于本品通过肾脏排泄，因此使用前必须检查肌酐清除率，使用中进行定期检查，至少每年检查1次。65岁以上和体重不足50kg患者至少每年2次。4．正在服用降压药患者慎用本品。5．本品可引起头晕、嗜睡等症状，驾驶车辆及操作机械者不宜服用本品。6．不应与丁咯地尔注射剂同时使用。【药物过量】在有意或意外过量用药的情况下，迅速（约15分钟）出现神经系统症状（癫痫发作/癫痫持续状态），随后可能会出现心血管症状（窦性心动过速，低血压，严重室性心律失常，传导阻滞，尤其是室性传导阻滞），患者可能迅速发展成昏迷甚至血液循环停止。这些与抗抑郁药丙咪嗪用药过量的临床表现非常相似。患者应紧急送医院急救，按药物过量进行对症抢救治疗，应立刻给予辅助呼吸，并进行神经和心电图监护。辽宁省药品不良反应监测通讯2007年10月第4期(总第7期)5论著浅谈药品不良反应监测工作的瓶颈和解决方法沈阳市药品不良反应监测中心叶鹏邱志斌王丽娜近年来，随着“齐二药”、“欣弗”事件的发生，药品不良反应监测工作受到各界越来越多的关注。各级药品不良反应监测中心也倍受重视，一些监测中心取得了独立的编制和拨款，药品不良反应（ADR）报告数量成倍增长，但我国ADR报告质量和百万人口报告数量与欧、美等发达国家相比，仍有很大差距。在病例收集方面，由于历史原因、认识误区等诸多因素，ADR病例的上报数量与质量已经成为了监测工作发展的瓶颈。现以沈阳市情况为例，试析之。1我市药品不良反应病例上报的现状我市现有药品生产企业79家，批发企业180家，药品零售门店1800家，医疗机构3200家，全市人口740万，截至2006年，共收到ADR报告2188例，其中80.04%来自医疗机构，16.96%来自零售企业。虽然，2006年我市的ADR报告数量与2005年相比增长了数倍，但其绝对值仍与我市的人口数量及中心城市地位极不相称。2影响药品不良反应监测工作开展的因素2.1基层单位认识上的误区和守法意识的淡薄沈阳市中心前期设置于医疗机构，不利于工作开展，各相关单位对监测工作普遍重视不够，甚至存在很大误解。很多单位对2004年卫生部与国家食品药品监督管理局联合下发的《药品不良反应报告和监测管理办法》（简称《办法》）不够重视，甚至对ADR基本知识一问三不知。大部分单位认为上报ADR病例，会给本单位带来诸多负面影响，如病人索赔、食药监管局抽样、卫生局考核减分等等。一些基层医疗单位，在出现严重药品不良反应以后，不是积极上报，而是力求与患者私了，虽然从表面上看暂时保住了“名声”，却为安全用药埋下了巨大的隐患。《办法》第十三条明确规定“药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专（兼）职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作，发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写《药品不良反应/事件报告表》，每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告，其中新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告。”第三十条明确指出“药品不良反应报告的内容和统计资料是加强药品监督管理、指导合理用药的依据，不作为医疗事故、医疗诉讼和处理药品质辽宁省药品不良反应监测通讯2007年10月第4期(总第7期)6量事故的依据。”第二十七条规定“省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的；（二）未按要求报告药品不良反应的；（三）发现药品不良反应匿而不报的；（四）未按要求修订药品说明书的；（五）隐瞒药品不良反应资料。医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门进行处理。”其惩罚力度相当之大。但遗憾的是，由于历史与体制原因，迄今为止，鲜有单位因违反此条之规定而遭到处罚。2.2公众缺乏对监测中心职能的了解，认识不到监测工作的意义在“齐二药”与“欣弗”事件集中暴发的时期，我市中心的电话几乎24小时不停，但打进的电话中有90%以上是要求索赔的。这些群众在得知我们不具有处理索赔的职能后，大部分当即挂断了电话，小部分没挂断电话的，也提供不出完整的信息，无法上报。这一方面反映出部分群众还缺乏集体意识、公德意识，但更主要的是反映出前期宣传工作的不到位和缺失。2.3生产企业的顾虑就我市目前上报情况来看，生产企业报告数量与比例都明显偏低，这与全省乃至全国情况大体相同，但与欧美发达国家的情况正好相反。在发达国家，90%以上的ADR信息都是由生产企业收集和上报的，而在我市，生产企业上报的