兽医药理学教案

兽医药理学教案第九章皮质激素类、自体活性物质与解热镇痛抗炎药动物科学学院宁康健2第九章皮质激素类、自体活性物质与解热镇痛抗炎药教学目标：通过对肾上腺皮质激素、自体活性物质与解热镇痛抗炎药药物的讲授，要求掌握糖皮质激素的药理作用，临床应用、不良反应及应用注意。熟悉组织胺与抗组药的作用机理与临床应用，掌握常的解热镇痛及抗炎药理作用有机理。教学重点：肾上腺糖皮质激素的作用、应用、不良反应及注意事项，抗组胺药的作用、应用，前列腺素的来源、生理和药理作用，前列腺素在畜业上的应用，解热镇痛药的作用机理，苯胺类药物、吡唑酮类药物、水扬酸类、吲哚类、丙酸类和芬那酸类、非甾体消炎药的临床应用。教学难点：肾上腺糖皮质激素药理作用、作用机理及不良反应。教学学时：3学时教学方法：课堂讲授、自学、课堂讨论相结合。参考书：《药理学》中山医学院主编《医用药理学》上海第一医学院主编《药理学》高等医学院校教材王钦茂主编主要内容：本章共分五节第一节肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激(1学时)第二节组胺与抗组胺药(0.5学时)第三节前列腺素(0.5学时)第四节解热镇痛抗炎药(1学时)思考题：1、肾上腺糖皮质激素的药作用。2、肾上腺糖皮质激素的临床应用及注意事项3、常用的抗组胺药有哪些?4、肾上腺分泌的激素，在临床上得到广泛应用的主要有哪些。其药理作用如何。5、前列素的临床应用及作用机理。3第一节肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的一类激素。它属于类固醇（甾体）化合物，故又称及质类固醇（皮质甾体）激素。临床常用的天然皮质激素为可的松和氢化可的松，现在已能人工合成生产这些激素。同时，根据类固醇激素的基本结构加以改造，已合成了一系列作用更强、副作用更小的皮质激素。（一）分类：（1）盐皮质激素以醛固酮和去氧皮质酮为代表。这类激素在维持体内电解质钠和钾离子平衡中起着重大的作用。这类激素仅用于皮质机能不全的替代疗法，在兽医临床上无实用价值。（2）糖皮质激素以可的松和氢化可的松为代表。在生理剂量范围内主要是影响糖和蛋白质的代谢；在药理剂量范围内有很强的抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克作用，所以是临床上广泛使用的一类药物，通常所称的皮质激素就是指这类激素。糖皮质激素现已人工会成了许多皮质激素，如泼尼松、地塞米松等，其抗炎作用比母体强数倍至数十倍，而对电解质代谢的影响则大大减弱。（二）作用：糖皮质激素在生理范围内，具有调节糖、蛋白质和水盐代谢等作用，对维持动物机体内部环境的恒定起着重要的作用。而大剂量皮质激素则表现很强的四抗作用，即抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克等作用。1．抗炎作用具有抑制各种炎症的作用，能抑制炎症局部血管的扩张，降低血管的通透性。减少血浆渗出和局部细胞浸润，因而可显著减弱或消除炎症部位的红、肿、热、痛等症状。皮质激素抗炎症的作用可能是以下几方面：（l）抑制嗜中性粒细胞向炎症部位积聚。（2）稳定溶酶体膜，防止溶酶体内各种酸性水解酶和蛋白酶等释放，从而防止于羟色胺、缓激肽等的产生和释放，以减少或制止这些致炎物质参与炎症过程。（3）收缩血管，减轻炎症部位的肿胀。（4）增强细胞基质对粘多糖酸酶的抵抗力，以保护细胞基质，使细胞保持水分，减轻了间质水肿。4（5）抑制结缔组织的增生。2．抗过敏作用过敏反应的发生过程非常复杂，皮质激素的抗过敏作用机理也未完全阐明，现在一般认为可能主要干扰免疫反应过程的一些环节：（1）减少血液循环的淋巴细胞，使参与免疫过程的淋巴细胞减少。（2）抑制巨噬细胞对抗原的摄联和处理，从而影响抗体的形成。（3）促使蛋白质异化及抑制蛋白质合成，影响抗体的形成。3．抗毒素作用皮质激素能对抗细菌内毒素对机体的损害作用，减轻细胞损伤，缓解毒血症状，使高热下降，病情改善。4．抗休克作用皮质激素对各种休克都有一定的保护作用，可增强机体对抗休克的能力，是休克综合治疗中的一类重要药物。（1）皮质激素稳定溶酶体膜，阻止“心脏抑制因子”的产生，避免其对心脏的抑制作用，从而切断这种恶性循环，产生抗休克作用。（2）大剂量的皮质激素能降低外周血管阻力，改善微循环阻滞，增加回心血量，对休克的治疗起到良好作用。5．对代谢的影响（1）皮质激素能增加糖元的合成，减少糖的利用。抑制蛋白质的合成，增加蛋白质的代谢。（2）水和电解质代谢皮质激素能使Na＋在肾小管的重吸收增加，以致体内Na＋潴留，而K＋的排泄增加。（三）不良反应：（1）代谢紊乱、水肿、低血钾症、蛋白质异化加强，钙、磷排泄加强，动物出现肌肉萎缩无力，骨质疏松。幼龄动物生长抑制。（2）长期用药，由于负反馈调节作用，使肾上腺皮质机能不全。（3）对感染的抵抗力降低。有的动物还可能出现肝脏损害。（四）应用：（1）代谢性疾病：牛酮血症、羊妊娠毒血症。（2）过敏性疾病：等麻疹、支气管哮喘等。（3）严重的感染性疾病：各种败血症、中毒性肺炎、中毒性菌痢、腹膜炎、产后急性子宫炎等。（4）局部性炎症：关节炎、健鞘炎、乳腺炎、角膜炎等。5（5）休克：中毒性、过敏性、创伤性、蛇毒性休克等。（五）应用注意：（1）皮质激素只用于严重感染性疾病，且要配合使用抗生素进行治疗。（2）皮质激素尽量使用最小有效量，病情一经控制应立即减量或停药。长期用药后应逐步递减停药，不应立即中断，以减少对肾上腺一垂体的抑制作用。（3）下列情况禁用皮质激素；无有效抗菌药物治疗的感染、骨软化病和骨质疏松症、骨折治疗期、妊娠期、结核诊断期、疫苗接种期。常用糖皮质激素的作用特点：醋酸可的松有较强的水钠潴留作用，其混悬液肌注吸收缓慢，作用可维持24小时，6常用于家畜肾上腺机能木全和某些慢性炎症。氢化可的松作用与可的松相似而略强。临床多用其静注制剂治疗严重的中毒性感染或其他危急病例。本品局部应用有较好疗效，常用于乳牛乳腺炎、眼科炎症、皮肤炎症、关节炎和腱鞘炎的治疗。泼尼松有两种制剂：醋酸泼尼松（又称强的松）和氢化泼尼松（又称强的松龙）。抗炎作用是天然皮质激素的4～5倍，用量小，副作用少。较常用于某些皮肤炎症和眼科炎症。氢化泼尼松可静注、肌注、乳房内及关节腔内用药。此外，醋酸泼尼松对ACTH分泌有抑制作用，在眼科应用时还可引起眼内压升高，应用时必须注意。地塞米松地塞米松的作用较氢化可的松强25倍，而水钠潴留的副作用基本消失。本品目前应用较广，有取代氢化泼尼松等其他合成皮质激素的趋势，特别是在用于抗休克及关节腔内抗炎、抗内毒素等方面。肤轻松抗炎作用强，为氢化可的松的100倍。肤轻松疗效高，且作用迅速，止痒作用好，主要外用治疗各种皮炎。7第二节组胺与抗组胺药组胺（histamine）是广泛存在于人体组织的自身活性物质（autacoids）。组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。因此，含有较多肥大细胞的皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高，脑脊液中也有较高浓度。肥大细胞颗粒中的组胺常与蛋白质结合，物理或化学等刺激能使肥大细胞脱颗粒，导致组胺释放。组胺与靶细胞上特异受体结合，产生生物效应：如小动脉、小静脉和毛细血管舒张，引起血压下降甚至休克；增加心率和心肌收缩力，抑制房室传导；兴奋平滑肌，引起支气管痉挛，胃肠绞痛；刺激胃壁细胞，引起胃酸分泌。组胺受体有H1、H2、H3亚型，各亚型受体功能见表。组胺的临床应用已逐渐减少，但其受体阻断药在临床上却有重大价值。表：组胺受体分布及效应表受体类型所在组织效应阻断药H1支气管，胃肠，苯海拉明子宫等平滑肌收缩异丙嗪及皮肤血管扩张氯苯那敏等心房，房室结收缩增强，传导减慢H2胃壁细胞分泌增多西米替丁血管扩张雷尼替了等心室，窦房结收缩加强，心率加快H3中枢与外周负反馈性调节组胺thioperamide神经末梢合成与释放一、Hl受体阻断药人工合成的H1受体阻断药多具有乙基胺的共同结构对H1受体有较大亲和力，但无内在活性，故能竞争性阻断之。药理作用1．抗外周组胺H1受体效应Hl受体被激动后即能通过G蛋白而激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP3）与二酰基甘油（DG），使细胞内Ca2+增加，蛋白激酶C活化，从而使胃、肠、气管、支气管平滑肌收缩。又释放血管内皮松弛因子（EDRF）和PGI2，使小血管扩张，通透性增加。H1受体阻断药可拮抗8这些作用。如先给H1受体阻断药，可使豚鼠接受百倍致死量的组胺而不死亡。对组胺引起的血管扩张和血压下降，H1受体阻断药仅有部分拮抗作用，因H2受体也参与心血管功能的调节。2．中枢作用治疗量已受体阻断药有镇静与嗜睡作用。作用强度因个体敏感性和药物品种而异，以苯海拉明、异丙嗪作用最强；阿司咪唑、特非那丁因不易通过血脑屏障，几无中枢抑制作用。苯茚胺略有中枢兴奋作用。它们引起中枢抑制可能与阻断中枢H1受体有关。个别患者也出现烦躁失眠。它们还有抗晕、镇吐作用，可能与其中枢抗胆碱作用有关。3．其他作用多数H1受体阻断药有抗乙酰胆碱、局部麻醉和奎尼丁样作用。临床应用1．变态反应性疾病本类药物对由组脸释放所引起的荨麻疹，枯草热和过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应效果良好。对昆虫咬伤引起的皮肤瘙痒和水肿也有良效。对药疹和接触性皮炎有止痒效果。对慢性过敏性等麻疹与H2受体阻断药合用效果比单用好。本类药物能对抗豚鼠由组胺引起的支气管痉挛，但对支气管哮喘息者几乎无效。因引起人类哮喘的活性物质复杂，药物不能对抗其他活性物质的作用。对过敏性休克也无效。2．晕动病及呕吐苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪对晕动病、妊娠呕吐以及放射病呕吐有镇吐作用。防晕动病应在乘车、船前15～30分服用。3．失眠对中枢有明显抑制作用的异丙嗪、苯海拉明可用于失眠。二、H2受体阻断药以含有甲硫乙胍的侧链代替H1受体阻断药的乙基胺链，获得有选择作用的H2受体阻断药，它拮抗组胺引起的胃酸分泌，对H1受体无作用。H2受体阻断药是治疗消化性溃疡很有价值的新药。当前临床应用的有西米替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidin）、法莫替丁（famotidine）和尼扎替丁（nizatidine）。药理作用本类药物竞争性拮抗H2受体，能抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌。能明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌。用药后胃液量及氢离子浓度下降。用药4周，在内窥镜检查下，十二指肠溃疡愈合率为77％～92％。晚饭时1次给药疗效与一日多次给药的疗效相仿或更佳。对胃溃疡疗效发挥较慢，用药8周愈合率为75％～88％。9雷尼替丁和尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁强4～10倍，法莫替丁比西米替丁强20～50倍。临床应用用于十二指肠溃疡，胃溃疡，应用6～8周，愈合率较高，延长用药可减少复发。卓一艾（Zollinger－Ellison）综合征需用较大剂量。其他胃酸分泌过多的疾病如胃肠吻合口溃疡，反流性食道炎等及消化性溃疡和急性胃炎引起的出血也可用。不良反应发生较少。尤其是雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，长期服用耐受良好，偶有便秘、腹泻、腹胀及头痛、头晕。皮疹启痒等。静脉滴注速度过快，可使心率减慢，心收缩力减弱。长期服用西米替丁的男性青年，可引起阳萎、性欲消失及乳房发育。可能与其抑制二氢睾丸素与雄性激素受体相结合及增加血液雌二醇浓度有关。西米替丁能抑制细胞色素P－450肝药酶活性，抑制华法林、苯妥英钠、茶碱、苯巴比妥、安定、普萘洛尔等代谢。合用时，应调整这些药物剂量。雷尼替丁这一作用很弱，法莫替丁、尼扎替丁对其无影响。第三节前列腺素（PG）作用：1．生殖系统（1）溶解黄体影响卵巢功能PGF2α对哺乳动物具有黄体溶解作用。前列腺素这一作用可用来调节发情周期和治疗持久黄体引起的不孕症。（2）兴奋子宫平滑肌PGF和PGE1对子滑肌具有强大的兴奋作用，可使子宫肌张力增高和收缩幅度加大，还可松驰子宫颈。小剂量PG可提高于它对催产素的敏感性。因此，临床上用于催产、引产和人工流产。（3）影响公畜生殖机能PG是维持公畜生殖机能必不可少的物质，可提高精子的活力。另外，PG对呼吸、循环、神经等系统和肾脏等器官都有定的影响。应用：（l）治疗母牛持久黄体性不孕症采用子宫内注入或肌注，常用PGF2α、PGF1α甲脂，剂量2～4mg／头。较大剂量的PGF可治疗乳牛的黄体囊肿。（2）诱发母牛同期发情以PGF