兽药研制与注册讲座

2019/8/191兽药研制与注册讲座内容提纲一、兽药产品分类二、兽药产品管理三、新兽药研制要求四、新兽药临床试验申请五、新兽药研制阶段划分及内容六、兽药产品注册七、注册申请程序八、注册评审程序九、注册资料要求2019/8/193预防性生物制品－疫苗生物制品治疗性生物制品血清制品微生态制品诊断制品一、兽药产品分类2019/8/194化学药品－化学合成生产的化学药品抗生素－微生物发酵生产的其外用杀虫剂他消毒剂兽生化药品药放射性药品2019/8/195二、兽药产品管理研制管理省级兽医行政管理部门农业部注册管理农业部文号管理农业部2019/8/196三、新兽药研制要求《兽药管理条例》第二章第六、七、八条《新兽药研制管理办法》-农业部令第55号二○○五年八月三十一日农业部第17次常务会议审议通过2005年11月1日起施行2019/8/197三、新兽药研制要求（一）研制管理临床试验审批－60个工作日生物制品－农业部审批生物制品以外兽药－省级审批临床前研究结果审查药学质量标准稳定性数据药理毒理2019/8/198三、新兽药研制要求（一）研制管理监督管理在规定的试验区域、试验期限内进行不得销售不得在未批准区域使用不得超过批准期限使用2019/8/199三、新兽药研制要求1、基本条件的要求：《兽药管理条例》第七条规定，研制新兽药，应当具有与研制相适应的场所、仪器设备、专业技术人员、安全管理规范和措施。这些只是研制新兽药所必需的基本条件，它们包括物质条件如研制场所、仪器设备、人员条件，要有相应的专业技术人员；研究、生产安全管理规范和措施，如剧毒物品管理措施、防火、防爆措施等。2019/8/1910三、新兽药研制要求2、新兽药安全评价的要求：《兽药管理条例》第七条还规定，研制新兽药，应当进行安全性评价。研制新兽药不仅仅是指能够合成或提取某种新化合物，而应该是能够对获得的新化合物进行安全性和有效性的评价，证明所发现的化合物对动物、生产者、使用者安全，对环境安全，对食品安全，对所声明的动物疾病防治有效。一个新的化合物能够作为新兽药用于动物之前，必须保证该化合物对动物是安全的，对使用者是安全的，对生产者是安全的，对环境没有污染，用于食品动物的，还必须保证对动物性食品不构成危害，所以要进行安全性评价。2019/8/1911三、新兽药研制要求3、对从事新兽药安全性评价单位的要求：《兽药管理条例》第七条还规定，从事兽药安全性评价的单位，应当经国务院兽医行政管理部门认定。要求从事兽药安全性评价的单位获得GLP资质认可，未经国务院兽医行政管理部门认定的任何单位和个人都不得进行兽药安全性评价。在研制新兽药时，如果有能力，可以由研制单位自己来完成对新兽药的安全性评价，但必须取得安全性评价的资格认可。没有安全性评价条件和能力的，可以委托具有GLP、GCP资质的单位完成。2019/8/1912三、新兽药研制要求4、对新兽药安全性评价工作的要求：《兽药管理条例》第七条还规定，从事兽药安全性评价的单位，应遵守《兽药非临床研究质量管理规范》（GLP）和《兽药临床试验质量管理规范》（GCP）。也就是说，新兽药安全性评价单位在进行兽药安全性评价研究时，遵守GLP、GCP的规定。2019/8/1913三、新兽药研制要求5、对新兽药临床试验的要求：《兽药管理条例》第八条规定，研制新兽药，应当在临床试验前向有关管理部门提出申请。进行新兽药的临床研究必须按规定得到国务院兽医行政管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门的批准后方可进行。2019/8/1914三、新兽药研制要求研制新兽药需要使用一类病原微生物的，还应当具备国务院兽医行政管理部门规定的条件，遵守有关实验室生物安全管理规定，并在实验室阶段前报国务院兽医行政管理部门批准。《新兽药研制管理办法》第六条规定，研制新兽药需要使用一类病原微生物的，应当按照《病原微生物实验室生物安全管理条例》和《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法》等有关规定，在实验室阶段前取得实验活动批准文件，并在取得《高致病性动物病原微生物实验室资格证书》的实验室进行试验。2019/8/1915三、新兽药研制要求申请使用一类病原微生物时，除提交《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法》要求的申请资料外，还应当提交研制单位基本情况、研究目的和方案、生物安全防范措施等书面资料。必要时，农业部指定参考试验室对病原微生物菌（毒）种进行风险评估和适用性评价。已经列入农业部行政许可之一，使用一类病原微生物申请。研制新兽药需要使用一类病原微生物，包括直接用一类病原微生物制备生物制品，还包括用一类病原微生物进行药物的临床疗效评价研究。2019/8/1916四、新兽药临床试验申请（1）新兽药临床试验需要申请：研制单位完成了实验室阶段安全性评价及其他临床前研究后，如果要进行临床试验，应当在试验转段前向兽药管理部门提出申请，并附具有关资料。需要增加新的靶动物或新的适应症的兽药，在进行临床试验前也需要获得有关管理部门的批准。2019/8/1917四、新兽药临床试验申请（2）向谁申请：《兽药管理条例》第八条规定，研制的新兽药属于生物制品的，应当在临床试验前向国务院兽医行政管理部门提出申请，其他新兽药（化学药品、抗生素、中药等）应当在临床试验前向省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门提出申请。（3）管理部门批准需要的时间：自收到申请之日起60个工作日。国务院兽医行政管理部门和省、自治区、直辖市人民政府兽医行政管理部门必须在60个工作日内完成赋予其职责的有关审查，并做出有关决定，同意和不同意都应当以书面形式通知申请人。2019/8/1918四、新兽药临床试验申请（4）申请材料要求：《新兽药研制管理办法》第八条规定了申请人申请进行临床试验需要提交的材料,共有九项。属于生物制品的新兽药临床试验，还应当提供生物安全防范基本条件、菌（毒、虫）种名称、来源和特性方面的资料。属于其他新兽药临床试验，还应当提供农业部认定的兽药安全评价实验室出具的安全性评价试验报告原件一份，或者提供国内外相关药理学和毒理学文献资料。2019/8/1919五、新兽药研制阶段划分及内容1、生物制品实验室阶段临床阶段审批阶段生物制品的实验室阶段研究，包括免疫力、免疫期、安全、稳定性研究等，以及质量标准、制造和检验规程、菌（毒、虫）种子批的建立等。具体包括：菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、保存条件、遗传稳定性、实验室安全和效力试验及免疫学研究等。2019/8/1920五、新兽药研制阶段划分及内容2、化学药品临床前阶段临床阶段审批阶段药学研究I期临床药理学研究II期临床毒理学研究III期临床具体包括：生产工艺、结构确证、理化性质及纯度，剂型选择、处方筛选，检验方法、质量指标，稳定性，药理学、毒理学等。2019/8/1921五、新兽药研制阶段划分及内容新兽药的安全性评价系指在临床前研究阶段，通过毒理学研究等对一类新化学药品和抗生素对靶动物和人的健康影响进行风险评估的过程，包括急性毒性、亚慢性毒性、致突变、生殖毒性（含致畸）、慢性毒性（含致癌）试验以及用于食用动物时日允许摄入量（ADI）和最高残留限量（MRL）的确定。2019/8/1922五、新兽药研制阶段划分及内容临床研究共分为三期。I期临床试验：其目的是观察靶动物对于新药的耐受程度和药代动力学，测定可以耐受的剂量范围，明确按照推荐的给药途径给药时适宜的安全范围和不能耐受的临床症状，为制定给药方案提供依据。主要研究有靶动物耐受性研究和靶动物药代动力学研究。2019/8/1923五、新兽药研制阶段划分及内容II期临床试验：其目的是初步评价兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全性，确定合理的给药剂量方案。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用人工发病模型或自然病例，进行随机对照临床试验。主要研究有靶动物人工发病模型或自然病例随机对照临床试验。2019/8/1924五、新兽药研制阶段划分及内容III期临床试验：其目的是进一步验证兽药对靶动物目标适应症的防治作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为兽药注册申请获得批准提供充分的依据。试验应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。主要研究有靶动物田间试验。2019/8/1925六、兽药产品注册注册管理办法－农业部令44号2004年11月24日发布2005年1月1日实施2019/8/1926六、兽药产品注册新兽药定义－是否在中国境内上市销售注册分类首次注册新兽药注册－国内研制的新兽药进口兽药注册变更注册－改变靶动物、增加适应症、改变给药途径等再注册－进口兽药2019/8/1927六、兽药产品注册按动物分类宠物及动物园动物用药不需残留数据食用动物用药－牛、羊、猪、鸡及水产养殖动物残留数据：残留限量、检测方法、休药期。知识产权保护保证书：不侵犯专利，不盗用数据2019/8/1928六、兽药产品注册提供临床试验审批证明不受理或不批准的情形未经省里批临床的；在监测期、不能证明数据为自己取得的；经基因工程技术获得的，未通过生物安全评价的兽药；资料不完整，规定期限内未不充完善的；2019/8/1929六、兽药产品注册建立退审制度6个月内未补充完善资料予以退审明确送样次数允许2次送样，初次送样不合格，可再送样一次明确审批、审评和检验的时限审批－60个工作日审评－120个工作日2019/8/1930六、兽药产品注册复核检验样品检验质量标准复核一般样品检验90个工作日，特殊样品检验120个工作日；进行样品检验和质量标准复核120个工作日，特殊的150个工作日。2019/8/1931六、兽药产品注册仿制国外批准的新兽药只要不侵犯专利，国内企业都可申请提供标准物质为前提提供制备标准物质的原料试验指南共近60个试验指南2019/8/1932七、注册申请程序农业部行政审批综合办公大厅统一受理－兽医窗口形式审查－农业部兽药评审中心－5个工作日内完成农业部行政审批综合办公大厅－开具正式受理单，开始计时技术审查－农业部兽药评审中心2019/8/1933八、注册评审程序农业部兽药评审中心负责技术审查一处－负责所有化学药品，兼协调二处－负责天然药物（中草药及制剂）三处－负责生物制品（预防、治疗）初审会重视初审，专家10～15人，要求答疑复审会专家10～15人，要求再答疑记名投票表决2019/8/1934九、注册资料要求注册资料要求－农业部442号公告－2004年12月22日发布生物制品：预防用、治疗用诊断制品化药/抗生素中草药消毒剂变更注册再注册2019/8/1935十、新兽药研发应注意的管理政策问题2019/8/1936（一）世界卫生组织CIA制度CIA制度目的控制耐药性传递动物与人用抗生素截然分开减少抗生素在动物的使用量预防性使用改为治疗性使用WHO清单我国向OIE提交的CIA清单方向－开发动物专用抗菌药！！2019/8/1937（二）食品安全管理政策日本肯定列表（Positivelist）制度－5月29日起实施欧盟食品安全规定-2006年1月1日起取消促生长抗生素农产品质量安全法－11月1日起实施开发新兽药，必须制订MRL，休药期！！2019/8/1938（三）兽药管理政策的影响《兽药注册办法》新兽药监测期－专利保护《新兽药研制管理办法》试验要事先批准试验要符合GLP、GCP试验单位要有资质试验设计要科学试验过程要监督试验记录要保存2019/8/1939十一、新兽药开发应注意的技术问题2019/8/1940（一）目前兽药研发策略仍然以改变国标为主－变更注册质量方面药学方面使用方面注意：过去的地标产品、抗病毒药物不存在管理限制，按注册办法进行2019/8/1941（二）发展宠物用药有利因素《条例》禁止将