内分泌及代谢性疾病的临床用药

临床药理学临床药理学第5版主编李俊第二十章内分泌及代谢性疾病的临床用药3目录第1节糖尿病的临床用药第2节骨质疏松症的临床用药第3节甲状腺功能亢进症的临床用药4第1节糖尿病的临床用药20002025定义由于胰岛素分泌绝对或相对不足，以及胰岛素的细胞代谢作用缺陷所引起的葡萄糖，蛋白质及脂肪代谢紊乱，以高血糖为主要特征的综合征5糖尿病的分型1型：胰岛素依赖性糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)2型：非胰岛素依赖性糖尿病(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)特异型糖尿病妊娠糖尿病胰岛B细胞破坏胰岛素绝对缺乏胰岛素抵抗：外周组织对胰岛素的反应降低6胰岛素（Insulin）7胰岛素发展史1922牛或猪胰腺提取无定形胰岛素20世纪40年代结晶法、锌离子重结晶胰岛素20世纪60年代分子筛和阴离子交换树脂层析法单峰胰岛素70-80年代生物合成人胰岛素8按制剂来源分类：动物胰岛素，包括猪胰岛素和牛胰岛素半合成人胰岛素；生物合成人胰岛素人胰岛素类似物，如门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素胰岛素的分类9按药效时间长短分类：速效胰岛素类似物：如门冬胰岛素和赖脯胰岛素短效胰岛素：分为酸性可溶性胰岛素和中性可溶性胰岛素中效效胰岛素：低分子量鱼精蛋白锌胰岛素（neutralprotaminehagedorn’sinsulin，NPH）长效胰岛素：包括鱼精蛋白锌胰岛素（protaminezincinsulin，PZI）和甘精胰岛素胰岛素的分类10胰岛素各种制剂的特点类型给药时间作用时间（h）开始高峰维持速效胰岛素类似物餐前0.5h，3～4次/d0.2～0.50.5～1.53～5短效正规胰岛素餐前0.5h，3～4次/d0.52～45～8中效低鱼精蛋白锌胰岛素餐前0.5h，1～2次/d2～46～1218～24长效鱼精蛋白锌胰岛素餐前1h，1次/d4～614～2024～36甘精胰岛素早餐前1h，1次/d1～2--24～3611胰岛素对代谢的影响1)糖代谢：胰岛素促进葡萄糖在细胞膜的主动转运，加速葡萄糖的氧化和酵解，增加糖原合成，抑制糖原分解和糖异生从而降低血糖。2)脂肪代谢：胰岛素促进脂肪合成并降低脂酶活性，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成；增加脂肪酸的转运，使其利用增加。3)蛋白质代谢：胰岛素促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解，同时减少尿素形成，抑制氨基酸转变为葡萄糖。促细胞生长作用【药理作用】12胰岛素胰岛素的结构与胰岛素样生长因子相似（IGF）。胰岛素可与IGF-1受体结合，发挥促细胞生长作用。【药理作用】13胰岛素【作用机制】p85p110PI3KInsuline胰岛素受体GLUT-4tanslocationIRS-1PAKTPKCλ/ζGLUT4葡萄糖14胰岛素1型糖尿病：理想的胰岛素治疗应最大程度模拟内源性胰岛素分泌模式，即基础胰岛素及餐后胰岛素分泌；2型糖尿病：2型糖尿病经饮食控制和使用口服降糖药未能控制者、2型糖尿病患者在应激时、出现酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等急性并发症时均需采用胰岛治疗；继发性糖尿病：如垂体性糖尿病。【临床应用】151.低血糖反应为常见不良反应，由胰岛素过量所致，出现饥饿感、头晕、出汗、心跳、烦躁、惊厥甚至昏迷。为了防止低血糖症的严重后果，应随时准备含糖食物，严重者可静脉注射50％葡萄糖。胰岛素【不良反应】162.过敏反应发生率低，为局部反应，轻微而短暂，表现为荨麻疹，血管神经性水肿、紫癜，偶可引起休克，近几年来应用高纯度制剂或人用胰岛素，此反应发生率明显降低。3.胰岛素耐受性糖尿病患者应用胰岛素剂量超过100～200IU，持续48～72h者，即发生胰岛素耐受。胰岛素【不良反应】171.糖皮质激素、肾上腺素及β肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素、甲状腺素、噻嗪类利尿剂、呋塞米、氯苯甲噻嗪、苯妥英钠等可升高血糖，合用时应调整药物或胰岛素的剂量。2.钙通道阻滞药、可乐定、二氮嗪、肝素、吗啡、尼古丁等可改变糖代谢，使血糖升高。因此胰岛素与上述药物合用时应加大剂量。胰岛素【药物相互作用】183.抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争和血浆蛋白结合，从而使血液中游离胰岛素水平增高。4.β肾上腺素受体阻断药加重胰岛素的低血糖症。5.乙醇减少肝葡萄糖输出，过量可引起胰岛素治疗的糖尿病患者出现严重低血糖，甚至死亡。胰岛素【药物相互作用】19胰岛素的常用量为0.6～0.7IU/(kg•d)轻型病例每日给胰岛素20IU以下，中型病例在20～40IU之间，重型病例40IU以上，对糖尿病昏迷，总用量约100IU并与葡萄糖（50～100g）一同静脉注射。胰岛素【用法与用量】20对1型糖尿病患者，每日注射量的40％～50％作为基础胰岛素；15％～25％在早餐前，15％在午餐前，15%～20％在晚餐前注射；若患者在睡前加餐，亦需10%左右的胰岛素，于餐前20～30min皮下注射。对2型糖尿病患者，通常有联合治疗和替代治疗两种治疗方法，联合治疗是指患者白天继续口服降糖药，在早餐前或睡前加用中效或精蛋白锌胰岛素注射；替代治疗是指患者停用口服降糖药，每日2～3次胰岛素皮下注射。胰岛素【用法与用量】21口服降糖药22磺酰脲类格列奈类双胍类噻唑烷二酮类α糖苷酶抑制剂二肽基肽酶-IV抑制剂胰高血糖素样肽-1受体激动剂口服降糖药23第一代磺酰脲类包括甲苯磺丁脲（tolbutamide）与氯磺丙脲（chlorpropamide），因其具有肝脏毒性和容易发生低血糖，现已极少应用；第二代磺酰脲类包括格列本脲（glibenclamide）、格列吡嗪（glipizide）、格列齐特（gliclazide）、格列喹酮（gliquidone）和格列波脲（glibornuride）等，因作用强，剂量小，毒性低而广泛用于临床；第三代磺酰脲类格列美脲（glimepiride）磺酰脲类【分类】241.降血糖作用本类药物对正常人和胰岛功能尚存的患者有降血糖作用，但对1型或严重2型糖尿病患者及切除胰腺的动物则无作用。2.提高胰岛素的敏感性新一代磺酰脲类药物格列美脲除促进胰岛素分泌作用外，能明显提高胰岛素的敏感性，促进GLUT4从细胞内移位到细胞膜上。磺酰脲类【药理作用】253.增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力4.增加糖原合成酶活性5.减少肝糖输出磺酰脲类【药理作用】26磺酰脲类【降糖作用机制】InsulinInsulinVesicle胰岛细胞ATP敏感钾通道磺酰脲类K+Ca2+Ca2+272型糖尿病非肥胖者，发生糖尿病主要是由于胰岛素分泌减少。单独使用磺酰脲类血糖难控制，需与胰岛素或其他口服降糖药（双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂）联合应用。以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病肥胖者或超重者，使用双胍类、噻唑烷二酮类等药物仍不能控制血糖时，可加服磺酰脲类药物。某些缓慢发病的1型糖尿病应加用噻唑烷二酮类或加用胰岛素联合治疗，以减少磺酰脲类用量。【临床应用】磺酰脲类28胃肠反应有胃肠不适，恶心、呕吐、胃痛、厌食、腹泻，大剂量应用1～2月内可出现肝损害和胆汁淤积性黄疸。过敏反应皮疹、药热、皮肤红斑等。低血糖反应是磺酰脲类最常见的副作用，常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲为多见。其他中枢神经系统反应，如嗜睡、眩晕及共济失调；血液系统的反应，如粒细胞减少等。【不良反应】磺酰脲类29磺酰脲类药物与血浆蛋白结合率高，因此与保泰松、水杨酸类、吲哚美辛、磺胺类、青霉素和双香豆素等发生血浆蛋白竞争结合，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。糖皮质激素、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、肾上腺素、甲状腺素、口服避孕药和氯丙嗪可通过抑制胰岛素分泌和胰岛素作用而拮抗磺酰脲类药物的降血糖作用。【药物相互作用】磺酰脲类30格列本脲（glibenclamide），降糖作用极强，剂量2.5～15mg/d，开始宜小剂量，用药7～14d，根据病情调整剂量，早餐前30min1次服用可获较佳降糖效果。格列吡嗪（glipizide），通常剂量为2.5～30mg/d，每日1次或分次，于餐前服用，单次给药的最大剂量为15mg，每日最大剂量为40mg，老年或肝肾功能不全者减半。【用法与用量】磺酰脲类31格列齐特（gliclazide），起始剂量为40～80mg，餐前服用，每日最大剂量不宜超过320mg，老年人剂量酌减。格列美脲（glimepiride），为第三代磺酰脲类降糖药，起始剂量为1～2mg，每日一次，早餐前或餐时服用，最大剂量每日不超过6mg。【用法与用量】磺酰脲类32格列奈类作用机制与磺酰脲类相似，通过抑制胰岛β细胞的KATP通道，使β细胞膜去极化，钙通道开放，钙内流，导致胰岛素分泌。格列奈类模仿胰岛素的生理性分泌，可恢复糖尿病患者的餐后早期胰岛素分泌时相，有效地降低餐后高血糖。格列奈类【药理作用及作用机制】33主要适用于2型糖尿病患者，尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，亦可用于老年糖尿病及糖尿病肾病患者。本品和双胍类药物合用有协同作用。因其结构中不含硫，故对磺脲类药物过敏者仍可应用。格列奈类【临床应用】34常见有低血糖反应，但餐后低血糖及夜间低血糖反应较磺酰脲类药物少见。此外亦有头痛和腹泻等，大多轻微而短暂。【不良反应】格列奈类35格列奈类与单胺氧化酶抑制剂、非选择性β肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制剂、非甾体类抗炎药、水杨酸盐、奥曲肽、乙醇等合用可增加其降血糖作用，使低血糖发生率增加；口服避孕药、噻嗪类利尿药，甲状腺素等可减弱该药的降糖作用。【药物相互作用】36瑞格列奈餐前即刻服用，每日3次，疗效优于每日2次服法，剂量起始每餐0.5mg，按血糖调节用量，因人而异，单次最大剂量为4mg，不进餐时不服药，故被称为餐时血糖调节剂。那格列奈单一或联合疗法的开始剂量为120mg，每日3次服用，老年2型糖尿病患者开始时宜在餐前服用60mg，肝肾功能不良者禁用。【用法与用量】格列奈类37双胍类可明显降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖无明显影响降血糖作用是增加外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原异生，增加胰岛素与受体的结合能力抑制胃肠道吸收葡萄糖降低血浆胰高血糖素水平双胍类可降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平抑制血小板聚集，恢复血小板功能二甲双胍【药理作用及作用机制】38双胍类主要用于单用饮食控制无效的轻度、中度2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖者或超重的2型糖尿病患者，亦可用于非肥胖的糖尿病患者的初始治疗。磺酰脲类、阿卡波糖、胰岛素治疗效果不理想的2型糖尿病患者，加服二甲双胍可取得满意疗效。二甲双胍与磺酰脲类联合治疗初发的2型糖尿病效果强于单独用药，二者联合亦可治疗磺酰脲类失效的继发糖尿病患者。【临床应用】二甲双胍39与胰岛素联合治疗1型糖尿病患者或2型糖尿病患者，可减少胰岛素的用量。【临床应用】二甲双胍许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。40一般副作用包括厌食、恶心、呕吐、口有金属味、腹痛和腹泻。双胍类药物罕见的严重副作用是诱发乳酸酸中毒。双胍类药物禁用于肾功能不全、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。【不良反应】二甲双胍411.α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖可显著降低二甲双胍的生物利用度；2.乙醇可抑制肝糖原异生，增强二甲双胍的作用；3.口服抗凝剂如苯丙香豆素与二甲双胍类合用增加排泄，需增加剂量。【药物相互作用】二甲双胍42二甲双胍双胍类开始宜小剂量，250mg，每日2次，餐前或餐后口服，可根据病情调整用量加至500mg，每日2～3次。如日剂量超过2000mg，并不提高疗效反而增加不良反应，极量为3000mg/d。肝功能正常患者方可服用双胍类。【用法与注意事项】43通过改善胰岛素抵抗，降低骨骼肌、脂肪及肝脏胰岛素抵抗，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性，而对肝胰岛素敏感