内分泌系统药理学

第六篇内分泌系统药理学(Unit6PharmacologyofEndocrineSystem)肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯球状帯盐皮质激素束状帯糖皮质激素网状带性激素皮质肾上腺肾上腺皮质激素类药物(AdrenocorticalHormoneAgent)肾上腺皮质激素类药物(AdrenocorticalHormoneAgent)球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone);影响水盐代谢受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，束状带：糖皮质激素(Glucocorticoids)皮质醇(cortisol);影响糖代谢及其他受ACTH(AdrenocorticotropicHormone)调节,网状带：性激素(SexHormones)糖皮质激素(glucocorticoids，GC)〔构效关系〕皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。糖皮质激素与盐皮质激素比较：可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)C17有羟基，C11有氧或羟基*C1～2双键：糖代谢及抗炎作用增加、水盐代谢减弱（泼尼松，prednisone;泼尼松龙，prednisolone)；*C9引入氟，C16甲基或羟基，使糖代谢及抗炎作用更强、水盐代谢更弱（地塞米松，dexamathasone);吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素转运球蛋白，（transcortin,corticosteroidbindingglobulin,CBG)结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）;肝功不良时该代谢作用减慢。[体内过程]合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?可的松泼尼松问题：肝功能不全时应使用何种激素？在肝脏转化为氢化可的松泼尼松龙（C环C11）生物效应排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。根据作用时间长短GC分为：短效12h：可的松中效12～36h：曲安西龙长效36h：地塞米松[作用]•生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；•超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。1.糖代谢：肝糖元↑、肌糖原↑、血糖↑①促进糖元异生，②使葡萄糖分解减慢③减少机体对葡萄糖的利用※加重、诱发糖尿病2.蛋白质代谢：促进分解，抑制合成※皮肤菲薄、肌肉萎缩、骨质疏松、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢3.脂肪代谢：①促进分解，抑制合成②使脂肪重新分布－向心性肥胖（胰岛素分泌↑→促进脂肪堆积→四肢不敏感、面背部敏感）[生理效应]4.水盐代谢：弱；(1)保钠排钾→高血压、水肿(2)排钙增加、肠钙吸收减少→骨质疏松5.循环系统：*增加血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性→提高血管张力、维持血压6.应激反应*各种刺激→ACTH和GC↑→各种生理效应〔药理作用〕超生理剂量时1.抗炎作用：抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕……※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。抗炎作用机制：抑制炎性介质及调节多种细胞因子的产生与释放。（1）抑制炎性介质的产生与释放：①诱导脂皮素1的生成→抑制PLA2→AA↓→PGE2、PGI2、LT生成↓→抗炎；②诱导ACE(angiotensinconvertingenzyme)→促进缓激肽降解→血管扩张与疼痛↓→抗炎；③粘附分子及趋化因子的表达↓白细胞与血管内皮细胞的粘附↓向炎症部位的游走与渗出↓（２）调节细胞因子的产生：致炎因子：白细胞介素(interleukin,IL)-1-6、８、11-13,肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等；抑制致炎因子的基因转录；抗炎因子：IL-10和IL-1受体拮抗剂;促进抗炎因子的表达。（３）抑制NOS的活性：NO能增加炎性部位的渗出、水肿形成及组织损伤等。②加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓；人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓；2.免疫抑制作用①巨嗜细胞的吞噬和处理↓，淋巴细胞的识别↓、淋巴母细胞的增殖↓；③治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；④大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；⑤消除免疫反应所致的炎症反应。3.抗毒作用：提高机体对细菌内毒素的耐受力。（1）稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放（2）抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。4.抗休克：抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：①加强心肌收缩力，心输出量↑；②扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardialdepressantfactor，MDF）的形成。5.血液、造血系统：刺激骨髓造血机能*增高：红细胞、血红蛋白、中性粒细胞(功能低下）*降低：淋巴细胞、单核细胞、嗜酸和嗜碱白细胞。6.中枢神经：兴奋性提高，可诱发精神失常。*精神病、癫痫患者慎用7.其他作用：增加胃酸与胃蛋白酶分泌，提高食欲，促进消化。*大剂量诱发或加重溃疡。[作用机制]与GCs受体（GCR）结合后发挥作用激素结合区：与GCs特异结合DNA结合区：与特异DNA相互作用Tau1区/功能区：影响转录性基因活化、介导激素-受体进入核内NCGC＋GC-R结合HSP90等蛋白脱离GC•GC-R复合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化：GCR广泛存在于许多组织的细胞浆中，处于非激活状态，和几种蛋白（HSP90、HSP70、亲免疫蛋白等）结合成为复合体。与特异性DNA位点（promoter)结合(glucocorticoidresponseelement,GRE;negativeglucocorticoidresponseelement,nGRE)进入细胞核内基因转录增加或减少mRNA水平改变生物学效应改变相关蛋白的水平活化的GC-R（2）活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用转录中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共调因子(co-regulators)或相互作用促进靶基因表达抑制转录因子活性蛋白表达(activatorprotein-1,AP-1)减少IL-2、IL-4、IL5等表达抑制核因子-kB(NF-kB)表达减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达抗炎、抗免疫等效应〔临床应用〕1.替代疗法适用于治疗肾上腺皮质功能不全症（肾上腺危象和Addison’s病）、脑垂体前叶功能减退症及肾上腺次全切除术后。2.严重感染原则上用于严重感染伴有败血症者，目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。必须指出：GC无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须伍用足量的抗生素；病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。3.自身免疫性疾病、过敏性疾病、异体器官移植排斥反应。风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状4.抗休克：辅助治疗。感染中毒性休克为首选，过敏性休克为次选，心源性休克要结合病因，低血容量休克补液。5.血液病：急性淋巴细胞性白血病，再障，粒细胞减少，血小板减少症等。6.局部应用：皮肤，眼,呼吸道。〔不良反应〕1.长期大量应用引起：(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，cushingsyndrome）(2)诱发或加重感染(3)诱发或加重溃疡、穿孔(4)高血压、动脉粥样硬化(5)骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎(6)精神失常2.停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全*长期应用GCs→下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH分泌↓→肾上腺皮质功能↓；*此时停药：外源性减少、内源性不足→医源性肾上腺皮质功能不全反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。*注意：①不要突然停药，②尽量降低每日维持量或采用隔日给药，③停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。(2)反跳现象及停药症状停药症状：出现原来没有的症状－肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。[疗程与用法]大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等；局部应用：用于皮肤病眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。盐皮质激素(Mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone)：影响水盐代谢，受肾素-血管紧张素(Renine-Angiotensin)调节，促皮质素(Corticortropin,AdrenocorticotropicHormone，ACTH)39个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，GCs分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能应用：诊断脑垂体-肾上腺皮质功能皮质激素抑制药(AdrenocorticolHormoneInhibitors)米托坦(mitotane，op’-DDD):杀虫剂DDT类化合物作用：抑制皮质激素的合成（束状带、网状带）；GCs和性激素减少；醛固酮无影响；干扰胆固醇转化；应用：皮质癌的辅助治疗