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药理学内蒙古医学院药学院第19章抗心律失常药（AntiarrhythmicDrugs)内蒙古医学院药学院药理学教研室常福厚博士2006.4.18本节内容1、心律失常的概念2、正常心肌电生理3、心律失常的形成4、抗心律失常药的作用机制5、抗心律失常药的分类复习对心脏解剖结构进行复习。对体循环和肺循环进行复习。左心房主动脉弓肺动脉心尖上腔静脉左心室右心房右心室图19-1心脏外型图19-2心脏切面图图19-3体循环和肺循环概述心律失常（arrhythmia):是指心跳频率或节律的异常。心律(heartrhythm)：即节律，心率(heartrate)：即频率。许多情况下均可能发生心律失常，如应用强心苷治疗病人，心律失常发生率接近25%，麻醉病人和急性心肌梗死病人的发生率分别为50%和80%以上。概述心率过快、过慢或心跳节律不同步都会减少心输出量，因此对某些心律失常，需要采用药物治疗。对可能引起心室纤颤的病人，抗心律失常药能挽救其生命，但抗心律失常药对某些病人可能引起致死性的心律失常。因此是否采用抗心律失常药治疗，对不同病人需要认真斟酌利弊。建议没有症状和症状轻微的心律失常应避免使用抗心律失常药。概述心律失常的分类缓慢型：窦性心动过缓、房室传导阻滞等。用异丙肾上腺素或阿托品治疗。快速型：如心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性心动过速和过早搏动等，将用本章所讲的抗心律失常药物治疗。心律失常也可以采用非药物疗法，如采用起搏器、心脏复律、导管消融术和外科手术等。第一节正常心肌电生理正常情况下，窦房结可产生每分钟60~100次有节律的冲动，并快速地传导通过心房到达房室结，这是房室间唯一的通路。冲动在房室结传导时有一个延搁，约需要0.15s然后，冲动沿浦肯野纤维系统迅速传播到整个心室，在0.1s的时间内激活整个心室，因此使心室肌同步收缩，排出血液。图19-4一、正常心肌细胞膜电位静息电位(restingpotential)：心肌在静息状态时，膜内电位负于膜外，约为-90mv，处在极化状态，这是由于心肌细胞内高浓度的K+外流所造成的。动作电位（actionpotential)：心肌细胞兴奋时，先后发生去极化与复极化而形成动作电位。快反应细胞：心脏工作肌和传导系统细胞膜电位大，除极速率快，属“快反应细胞”，它们的舒张期自动除极由Na+内流所启动。慢反应细胞：窦房结、房室结细胞膜电位小，除极速率慢，属“慢反应细胞”，它们的舒张期自动除极主要由Ca+内流所致。动作电位的时相–0相（除极期）：Na+快速内流–1相（快速复极初期）：K+短暂外流和CI-内流–2相（缓慢复极）：Ca2+及Na+（少量）内流，同时有少量K+外流和CI-内流–3相（快速复极末期）：K+外流–4相（静息期）：在非自律细胞细胞膜维持在内负外正的的极化状态，在自律细胞则由于Na+或Ca2+缓慢内流，发生自发性舒张期缓慢除极，当达到阈电位时，将重新激发动作电位，引起再一次兴奋。–0-3相合称为动作电位时程（actionpotentialduration，APD）。0相：Na+内流，1相：K+外流，Cl-内流，2相：Ca+、Na+内流；K+外流、Cl-内流，3相：K+外流，4相：Na+、Ca+内流。图19-5600V/s300-100-75-50mv正常奎尼丁二、膜反应性（membraneresponsiveness)膜反应性是指心肌细胞在不同电位水平受到刺激时所表现的去极反应，即刺激所激发的0相上升最大速率（Vmax）与膜电位水平之间的关系。两者关系呈倒S状曲线，即膜反应曲线。可见，Vmax与膜电位水平有关，静息电位水平的负值越大，0相上升速度愈快，振幅愈大，冲动传导速度也快。反之，则传导速度慢。如图，奎尼丁可降低膜反应性。图19-6膜反应曲线三、有效不应期（EffectiveRefractoryPeriod，ERP）在复极过程中，只有当膜电位恢复到–50~-60mv时，细胞才能对刺激发生可扩布的兴奋，引起又一次动作电位。自除极开始到发生可扩布的兴奋这一段时间间隔即为有效不应期。ERP反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间，其时间的长短一般与动作电位时程的变化一致，但变化的程度可有不同。在一个APD中，ERP的比值增大，就不易发生快速型心律失常。图19-7第二节心律失常发生机制很多因素可以促使产生心律失常或使心律失常加剧，心肌缺血缺氧，酸中毒，或碱中毒，电解质紊乱，内源性或外源性儿茶酚胺增多，药物中毒等。所有的心律失常均是由于冲动形成异常和冲动传导异常或两者兼有所引起的。一、心律失常的形成心律失常发生的原因可归纳为：1、冲动形成的异常2、冲动传导的异常，3、二者兼有。1、冲动形成异常（1）异位节律点自律性增高（enhancedautomaticity）正常情况下，窦房结自律性最高，控制全心的活动。而心房传导系统、房室结、浦肯野纤维虽为自律细胞，但自律性较低，它们为潜在起搏点。如果窦房结功能降低，或潜在起搏点的自律性增高，均可导致冲动形成异常，出现心律失常。心房肌、心室肌这些非自律细胞，当其静息电位水平负值减小到-60mV以下时，也可出现自律性，引起心律失常。阈电位最大舒张电位1.舒张期除极坡度增大(除极速度加快）2.阈电位下降（变深）3.最大舒张电位上升（变浅）图19-8决定心脏自律性增高的因素图19-9最大舒张电位和阈电位与自律性的关系（2）、后除极和触发活动后除极（afterdepolarization)是指在一个动作电位中继0相去极化以后所发生的去极。其频率较快，振幅较小，膜电位不稳定，一旦这种振荡性去极化引起可扩布的动作电位，则产生异常冲动发放，即所谓的触发活动(triggeredautomaticity)。根据后除极发生的时间不同，可将其分为早后除极（earlyafterdepolarization,EAD)和迟后除极(delayedafterdepolarization,DAD).早后除极多发生在AP的2相和3相，主要是Ca+内流增多所致。复极化时间过长易于发生EAD，Ca2+拮抗剂可以通过阻滞钙通道，抑制Ca2+内流消除早后除极引起的触发活动。DAD发生在完全复极的4相中，是细胞内Ca2+过多而诱发短暂Na+内流所致。Ca2+拮抗剂和钠通道阻滞剂可以抑制迟后除极。2.冲动传导异常—折返形成单纯性传导障碍：冲动传导异常包括传导减慢、传导阻滞，如房室结传导或房室束支传导阻滞。由于房室传导主要由副交感神经控制，因此，一些房室传导阻滞可采用阿托品纠正。折返（reentry）：指一个冲动沿着环行通路传导返回到其起源的部位，并可再次激动而继续向前传播的现象。形成折返的条件：①心肌组织在解剖上存在环行通路②在环行通路的某一点上形成单向传导阻滞，使该方向的传导中止，但在另一个方向上，冲动仍能继续传导；③回路传导的时间要足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期；④邻近心肌组织ERP长短不一。冲动的折返途径可能限定在非常小的心肌组织区域，如房室结或邻近心肌，也可发生在包括心房或心室壁的大部分区域。单个折返—早搏；连续折返—心动过速、扑动；多个微型折返—颤动。凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用浦肯耶纤维末梢1.正常冲动传导2.单向阻滞和折返形成图19-9折返形成机制12AABBCC2.冲动传导异常-折返形成图19-10图19-11图19-13图19-14图19-15预激综合症在房室结附近若有异常侧支返回心房，可形成正向或逆向冲动环行通路，称为预激综合症（preexcitationsyndrome),可发生顽固性阵发性心动过速，称WPW综合症（Wolff-Parkinson-White-Syndrome)心房旁路:由普通工作心肌组成的肌束（Kent束）连接心房与心室，使心房冲动提前激动心室的一部分或全部图19-12WPW中房室折返环路的形成二抗心律失常药的作用机制药物的抗心律失常作用主要是通过降低心肌自律性和消除折返来实现1.降低自律性奎尼丁抑制快反应细胞4相Na+内流，使4相除极减慢而降低自律性。维拉帕米抑制慢反应细胞4相Ca2+内流，而使4相除极减慢，自律性降低。苯妥英钠促进K+外流而增大最大舒张电位，使膜电位与阈电位的距离加大而降低自律性。⑴增强膜反应性，改善传导而取消单向阻滞，可停止折返激动。如苯妥英钠、利多卡因可促进K+外流增加最大静息电位，使0相除极和传导速率加快，消除单向阻滞。2.消除折返1.苯妥英钠改善传导图19-12抗心律失常药消除折返原理示意图1AABCC⑵减弱膜反应性，减慢传导，使单向阻滞变为双向阻滞，亦可终止折返激动。如奎尼丁可抑制Na+内流，使0相除极和传导速率减慢，单向阻滞变双向阻滞，消除折返。图19-16抗心律失常药消除折返原理示意图12AABBCC苯妥英钠改善传导奎尼丁抑制传导3.改变ERP及APD而减少折返⑴奎尼丁，普鲁卡因胺，胺碘酮能抑制Na+通道，延长ERP。⑵利多卡因，苯妥英钠能同时缩短APD和ERP，但缩短APD的程度大于缩短ERP的程度，使ERP/APD增大，即相对延长ERP而取消折返。⑶使邻近细胞不均一的ERP趋向均一的药物也可阻滞折返的发生。图19-17：ERP和APD与折返的关系抗心律失常药的分类I类：Na+通道阻滞药Ia类：适度阻滞Na+通道，奎尼丁、普鲁卡因酰胺等Ib类：轻度阻滞Na+通道，利多卡因、苯妥因钠Ic类：重度阻滞Na+通道，普鲁帕酮II类：-肾上腺素受体阻断药，普奈洛尔等III类：选择性延长APD的药：胺碘酮IV类：Ca2+通道阻滞药，维拉帕米等小结本节主要给大家讲解了动作电位的5个时相及形成的离子基础，同时介绍了膜反应性和ERP和APD。本节的重点是心律失常的形成和抗心律失常药的作用机制。思考题1.简述心律失常的形成原因。2.简述抗心律失常药的作用机制。3.简述抗心律失常药的分类及各类的代表药物。第3节常用抗心律失常药奎尼丁(quinidine)药理作用降低自律性：减少4相Na+内流；对异位节律作用较强。减慢传导速度：降低0相最大速率和膜反应性；使P-R间期延长，QRS波增宽。延长不应期：减少K+外流；延长Q-T间期对植物神经的影响：阻断受体；抗胆碱作用奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图——为正常情况------为给奎尼丁后情况奎尼丁的临床应用特点：广谱、作用迅速、疗效显著，但安全范围小、不良反应多，限制了其应用。临床应用：转复和预防心房颤动和扑动转复和预防室上性和室性心动过速治疗频发室上性和室性早搏奎尼丁的不良反应胃肠道:恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲金鸡纳反应：胃肠道反应+CNS症状(耳鸣、视听力障碍、晕厥、谵妄等）过敏反应：血管神经性水肿、血小板等心血管反应：低血压、心衰、心律失常等奎尼丁晕厥或猝死：偶见，严重；病人出现意识丧失、四肢抽搐、呼吸停止、严重心律失常甚至死亡奎尼丁晕厥的处理立即行心肺复苏：人工呼吸、胸外心脏按摩、电除颤等。静滴异丙肾上腺素或注射阿托品：使心率增快110bpm补充碳酸氢钠或乳酸钠，促进K+进入细胞静脉补钾及补镁：使复极趋于一致奎尼丁的应用注意事项收缩压明显下降（12kPa）、心率减慢（60bpm）、QRS时限延长25%—50%，均宜停药观察。用本药复律时病人必须住院。心衰、血压过低、严重窦房结病变、高度房室结传导阻滞和妊娠患者禁用药物相互作用：与药酶诱导剂合用时可加速其代谢；与地高辛合用时应减少地高辛的用量；与普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁合用时应减少本药的用量。Ib类：利多卡因、苯妥因钠、美西律轻度降低0相上升最大速率，略能减慢传导速度；在特定条件下且能促进传导。抑制4相Na+内流，降低自律性。促进K+外流，缩短复极过程，且以缩短APD更为显著。利多卡因(lidocaine)药理作用o降低自律性：蒲氏纤维o减慢或加速传导治疗量