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农药中毒国家诊断标准中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制所黄金祥农药中毒国家诊断标准•《职业性急性有机磷杀虫剂中毒诊断标准》(GBZ8-2002)•《职业性急性氨基甲酸酯杀虫剂中毒诊断标准》(GBZ52-2002)•《职业性急性拟除虫菊酯中毒诊断标准》(GBZ43-2002)•《职业性急性杀虫脒中毒诊断标准》(GBZ46-2002)•《职业性急性五氯酚中毒诊断标准》(GBZ34-2002)•《职业性急性溴甲烷中毒诊断标准》(GBZ10-2002)•《职业性急性百草枯中毒的诊断》(GBZ20-2013)急性有机磷农药中毒诊断标准•卫生部1965年4月2日颁布•(74)卫防字第446号文•GB7794-87•GBZ8-2002有机磷中毒临床研究进展•提出中间期肌无力综合征(IMS)•肟类药物治疗有机磷中毒有新的认识•血液ChE活性测定技术的改进•有机磷与其他农药混配中毒职业性急性有机磷杀虫剂中毒诊断标准（GBZ8-2002）修订主要内容•增加中间期肌无力综合征(IMS)•增加红细胞AChE测定指标修订后的标准全面总结了有机磷杀虫剂对神经系统毒作用的3种临床表现，即抑制体内乙酰胆碱酯酶引起的急性胆碱能兴奋或危象，表现为毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状；中间期肌无力综合征，表现为屈颈肌和四肢近端肌肉、脑神经支配的肌肉、以及呼吸肌的肌力减弱或麻痹；迟发性多发性神经病，表现为肢体远端为重的运动及感觉障碍。引言职业性急性有机磷杀虫剂中毒是短时间内接触较大量有机磷杀虫剂后，引起以神经系统损害为主的全身性疾病。临床表现包括急性胆碱能兴奋或危象、及其后可能发生的中间期肌无力和迟发性多发性神经病三类综合征。范围•本标准规定了职业性急性有机磷杀虫剂中毒的诊断和处理原则。•本标准适用于因生产和使用抑制ChE活性的有机磷杀虫剂而发生的急性中毒，生活性有机磷杀虫剂中毒以及有机磷与其他农药混配中毒亦可参用本标准。•不适用于无ChE活性抑制作用的有机磷中毒，如草甘膦等。OP与其他农药混配中毒•随着混配农药生产和使用增加，混配农药中毒人数增多，尤以有机磷(OP)与其他农药混配中毒占首位。•OP+OP、OP＋PY、OP+CB、OP＋其他中毒临床表现仍以胆碱能毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状为主，尚见到IMS患者，故OP与其他农药混配中毒的诊断及分级可参考OP中毒。诊断原则根据短时间接触较大量有机磷杀虫剂的职业史，以自主神经、中枢神经和周围神经系统症状为主的临床表现，结合血液胆碱酯酶活性测定，参考作业环境职业卫生调查资料，进行综合分析，排除其他类似疾病后，方可诊断。诊断和分级标准接触反应•全血或红细胞ChE活性70％，而无明显中毒的临床表现；•有轻度的毒蕈碱样自主神经症状和(或)中枢神经系统症状，而全血或红细胞ChE活性70％。急性中毒轻度中毒：较轻毒蕈碱样＋中枢神经系统症状短时间内接触较大量有机磷杀虫剂后，在24h内出现较轻的毒蕈碱样自主神经和中枢神经系统症状，如头晕、头痛、乏力、恶心、呕吐、多汗、胸闷、视物模糊、瞳孔缩小等。全血或红细胞ChE活性一般在50%~70%。中度中毒除轻度中毒症状外，出现肌束震颤等烟碱样表现。全血或红细胞ChE活性一般在30%~50%。重度中毒除上述表现加重外，出现下述情况之一者，可诊断为重度中毒：•肺水肿；•昏迷；•呼吸衰竭；•脑水肿。全血或红细胞ChE活性一般30%中间期肌无力综合征1987年斯里兰卡Senanayaka等首先报道急性OP中毒引起的另一种神经毒性表现“中间综合征”，即在急性胆碱能危象消失后和发生迟发性多发性神经病之前，出现以屈颈肌和四肢近端肌肉、脑神经支配的肌肉以及呼吸肌的肌力减弱或麻痹为特征的临床表现。•截止2000年世界各国已报道IMS300余例，以中国最多，达150例，为确切反映该综合征的本质和临床特点，并引起广大医务工作者的重视，1996年何凤生院士建议将OP中毒“中间综合征”改称为“中间期肌无力综合征”(intermediatemyastheniasyndrome,IMS)•绝大多数IMS患者系口服中毒，少数系经皮吸收和经呼吸道吸入中毒患者。中间期肌无力综合征在急性重度和中度中毒后1~4天左右，胆碱能危象基本消失且意识清楚，出现屈颈肌和四肢近端肌肉、脑神经支配的肌肉以及呼吸肌的肌力减弱或麻痹；高频重复刺激周围神经的肌电图检查，可引出肌诱发电位波幅呈进行性递减。全血或红细胞ChE活性多在30%以下。轻型IMS•出现屈颈肌及四肢近端肌肉力弱和(或)部分脑神经支配的肌肉力弱。•临床表现：睁眼困难、复视、咀嚼力弱、张口或伸舌困难、面部表情活动受限、转颈及耸肩无力等运动障碍和(或)平卧时不能抬头，上肢及下肢抬举困难，腱反射消失或减弱，但不伴感觉障碍。重型IMS•出现呼吸肌麻痹和(或)第IX对及第X对脑神经支配的肌肉麻痹造成上气道通气障碍者，可伴有或不伴有轻型IMS的表现。•临床表现：胸闷、气憋、发绀、肺部呼吸音减低、呼吸肌动度减弱，常迅速发展为呼吸衰竭；第IX和第X对脑神经支配的肌肉麻痹则可出现吞咽困难、声音嘶哑和上气道通气障碍。迟发性多发性神经病急性重度中毒症状消失后2~3周，出现感觉、运动型周围神经病，神经-肌电图检查显示神经源性损害。全血或红细胞胆碱酯酶活性可正常(强调迟发性多发性神经病的发生与ChE活性抑制无关)。鉴别诊断•急性有机磷中毒需要鉴别的主要疾病有急性氨基甲酸酯杀虫剂中毒、巴比妥类药物中毒、中暑、急性胃肠炎和食物中毒等。•中间期肌无力综合征需要作鉴别诊断的主要有急性有机磷中毒病情“反跳”、急性炎性脱髓鞘性多神经病包括吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barrèsyndrome)、重症肌无力胆碱能危象和低血钾等。•迟发性多发性神经病应排除其他原因引起的周围神经病。血液胆碱酯酶活性测定20世纪80年代以来，我国上海、北京等地已逐渐用Ellman等提出的硫代乙酰胆碱-联硫代双硝基苯甲酸比色法测定ChE活性。该法具有微量、简单、快速等优点，实际应用过程中远较羟肟酸铁比色法方便，已列入国家职业性急性氨基甲酸酯杀虫剂中毒诊断标准(GBZ52-2002)的规范性附录和卫生部推荐的行业标准(WS/T67-1996)。纸片法测定全血ChE价廉、操作简便，虽然该法仅能获得ChE活性抑制的百分率，结果相对粗糙，但仍不失为基层医疗单位作为急性OP中毒诊治的参考指标。•目前国内外根据Ellman等提出的方法原理研制成功的携带式ChE测定仪。该测定箱体积小、重量轻,携带方便。用10l血样可同时得出红细胞AChE和Hb测定值，用Hb校正后的AChE值消除了男女之间由于红细胞压积不同以及采集指尖或耳垂血时挤压不同带来的差异。•按照测定箱的操作步骤，完成每个样品AChE的测试时间仅需5分钟，比纸片法需20分钟方获得半定量结果更为迅速，适用于临床急性中毒病人诊治和现场小规模调查。三种测定方法测定值相关关系密切，均可用于急性OP中毒患者ChE的测定。三种方法各有所长各有所短。从我国国情出发，并考虑与国际接轨，本标准中增加了红细胞AChE参考值。对ChE测定方法，标准不作强行规定。各地可根据实际情况，确定所用方法和建立正常参比值。血液ChE活性的参比值•健康成人红细胞AChE不随年龄增长而变化，男女之间AChE活性值经RBC或Hb校正后无差异；男性PChE活性通常比女性高10%-15%。•测定方法不同，AChE和PChE活性的正常参比值范围亦不一。在实际工作中，要根据所用方法，建立正常参比值。•正常人AChE和PChE活性个体之间变异系数分别为10%~18%和15%~25%，个体内变异系数分别为3%~7%和6%左右。血液ChE活性与中毒临床表现的关系•急性有机磷和氨基甲酸酯杀虫剂中毒的临床表现与ChE活性抑制的程度有关。ChE活性越低，病情越重，两者基本呈平行关系。•我国急性有机磷及氨基甲酸酯中毒的诊断标准中，依据急性中毒的症状和体征与血液ChE活性受抑制的关系分别提出了诊断分级的参考值。中毒临床表现与血ChE活性变化不一致的原因1.中毒的临床表现主要取决于神经组织中AChE活性抑制的程度，外周血液ChE活性并不能完全反映神经组织AChE活性，两者并不等同；2.个体间血液ChE活性变异较大，临床诊断时缺乏个体接触前的本底值，而与当地正常人群相比，难免有偏差；举例说明•当地全血ChE活性正常参比值范围2.8~4.2U/ml，均数3.6U/ml•中毒患者出院时，全血ChE活性为1.8U/ml(50%)，一月后复查为2.5U/ml(70%)，一年后为3.0U/ml（83%），三年后为3.0U/ml（83%），该患者中毒三年ChE活性尚未恢复？3.急性中毒的发病和病情的轻重缓急不仅与ChE活性抑制程度有关，更取决于下降的速度，中等度接触有机磷数周的工人一般在AChE活性抑制至接触前85%~90%水平时才出现症状，而从未接触者在意外接触后AChE活性迅速下降不到30%即可出现症状。反复接触有机磷引起中毒的严重度并不与AChE活性抑制程度呈平行关系。4.采样时间的影响，同一ChE活性值，如处于继续抑制期与恢复期的病情趋势显然不同。诊断分级以临床表现为主测定血液ChE活性是诊断急性有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂中毒的诊断和疗效观察的重要指标之一，但测定结果只有与农药的接触史、临床表现等结合起来，才能对诊断、诊断分级、疗效和预后作出正确的判断和评价。急性OP中毒恢复期，观察病人PChE活性水平可能更能代表神经组织中AChE活性水平•RBC-AChE的再生是有骨髓中红细胞生成细胞来完成的。RBC-AChE每日大约可恢复1%。•PChE在肝脏中合成后进入血液，中毒酶约需1~3周恢复正常。•神经组织中AChE恢复时间约3周，与PChE的恢复时间较接近。下述状况可影响血液ChE活性•某些癌症、白血病、阵发性睡眠性血红蛋白尿和未用红细胞压积校正的贫血患者AChE活性降低•红细胞增多症、海洋性(地中海)贫血和其他先天性血恶液质患者AChE活性增高•肝脏疾病、尿毒症、新生物、心力衰竭、变应性反应和急性感染患者PChE活性下降•甲状腺机能亢进和高代谢率时PChE活性升高。下述状况可影响血液ChE活性•氯喹和其他抗疟疾药物可抑制AChE和PChE活性•依可碘酯(碘磷灵)可抑制AChE活性•咖啡因、黄嘌呤有关化合物和麻醉性止痛药以及有机汞化合物、二硫化碳和苄烷铵盐类可抑制PChE活性•口服避孕药妇女PChE活性下降急性有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂中毒时ChE活性变化的异同点有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂对人急性毒性作用机制都是抑制体内ChE活性。目前公认神经组织AChE是受作用的靶巨分子。有机磷和氨基甲酸酯与神经组织的AChE结合形成复合物，使AChE磷酰化或氨基甲酰化，并失去水解乙酰胆碱的功能，乙酰胆碱蓄积后，兴奋胆碱能受体，产生中毒症状。氨基甲酸酯与有机磷抑制ChE活性的不同点1.作用快：氨基甲酸酯进入体内后多不需经代谢转化直接抑制ChE，即以整个分子与酶形成疏松的复合物；而有机磷多需先经代谢转化成中间产物再与酶结合。2.恢复快：氨基甲酸酯与ChE结合是可逆的，逆转后可重新获得有活性的酶，而有机磷与ChE的结合较牢，自发性脱磷酰化非常困难。3.肟类复能剂对有机磷抑制ChE在未“老化”前有复能作用而对氨基甲酰化ChE多无复能作用，对有的品种(如甲萘威)甚至有恶化作用。血和尿中OP原形或其代谢产物测定•测定生物材料中OP或其代谢产物对中毒的诊断和鉴别诊断有参考价值。因需用较昂贵的气相或高效液相色谱仪，限制其在临床诊断中的应用。20世纪80年代后期，国外开始应用免疫分析技术，即ELISA测定OP及其他农药，并已有商品化的测试盒投放市场，如测试对硫磷、对氧磷等药盒。用ELISA测定OP价格相对便宜，不需昂贵的大型仪器，适用于基层医疗单位和现场调研。•国内这方面的研究已起步，目前尚无商品化的测试药盒可供使用，因此，本标准未列入此项检查指标。治疗原则针对急性有机磷中毒可引起急性胆碱能兴奋和危象、IMS以及迟发性多发性神经病三种临床表现，分别列出治疗原则。急性