内科学――病毒性肝炎(上)

病毒性肝炎（上）学习目标及重点内容提示熟悉病毒性肝炎的病原学特点，掌握各型肝炎病毒的相关抗原、抗体系统及其临床意义。掌握各型病毒性肝炎的流行病学特征。掌握病毒性肝炎的发病机制，重点掌握重型肝炎的发病机制。概述定义：病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。临床表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常。肝炎病毒种类：已确定甲、乙、丙、丁、戊5种；庚与TTV尚在进一步研究。病毒特点：传染性强、传播途径复杂，流行面广，发病率高。预后：少数发展为重症肝炎，部分病毒感染后可发展为慢肝、肝硬化甚至肝癌，已成为严重的公共卫生问题。甲型乙型丁型戊型丙型其他型G、TTV、病原学HAVHBVHCVHDVHEV发现73年Feiston70年Dane89年Chroo77年Rizzeetto89年Reyes归属嗜肝RNA病毒科嗜肝DNA病毒科黄病毒科卫星病毒科杯状病毒结构无包膜球形核衣壳（27～32nm）包膜：HbsAg核心：HBcAg、HBeAg、DNA、DNA-P（Dane颗粒42/27nm）包膜核心（55nm）缺陷病毒(依赖HBsAg复制）（36nm）(同HAV）(32～34nm)基因组(Kb)RNA（7.5）单股线状正链DNA（3.2）双股环状有缺口负链上四个ORF10个亚型RNA（9.4）单股线状正链UTR-编码区（S/NS）-UTR6个基因型，准种RNA（1.7）单股环状负链RNA（7.5）（同HAV）编码区三个ORF抗原/抗体13111表五种主要肝炎病毒图HBV基因组结构图HBV在肝细胞中的复制周期全球HBsAgCarrier3.5亿，其中中国1.2亿（9.75%），感染率57.6%全球HCV现症感染1.7亿，中国3000多万（3.2%）我国甲肝流行率80%;戊肝约17%，庚肝4.2%传染源传播途径易感人群流行病学图乙型肝炎世界流行分布超过20亿的人口感染过乙肝病毒当前乙肝感染者达到3.5亿每年超过100万的人口死于乙肝感染相关疾病全球52亿人口中有3/4生活在乙肝流行区乙型肝炎:全球性公共卫生问题我国肝炎的现状是目前感染率发病率最高、危害最大的传染病群体HBV感染率为77.2%，HbsAg携带率为9.75%（广西分别为77.9%和13.2%），每年新发病260万（230/10万）现患肝炎约2800万，其中60%以上为慢性肝炎，3%将发展为肝炎后肝硬化每年因肝病死亡约30万人，其中50%死于原发性肝癌，后者90%以上缘于病毒性肝炎目前尚缺乏特效治疗方法甲、乙型肝炎可用疫苗进行预防接种慢性乙肝感染的自然史急性感染慢性携带痊愈30–50年慢性肝炎稳定进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson,LabInvest1994失代偿性肝硬化(死亡)甲型乙型丙型丁型戊型传染源急性病人隐性感染者急性病人慢性病人慢性病毒携带者（同乙型）（同乙型）（同甲型）传播途径粪-口体液（水平）：输血/血制品注射器/针制品/手术皮肤黏膜损伤性接触母婴（垂直）！（同乙型）（尤输血/血制品）（同乙型）（同甲型）易感性与免疫力儿童、少年终身免疫较持久（产生抗-HBs者）未明未明青壮年孕妇不持久流行特征可暴发秋冬（散发）全球不均衡散发/家庭集聚不明显全球不均衡散发/输血流行不明显全球不均衡散发不明显全球不均衡可暴发秋冬（散发）全球不均衡1、甲型肝炎：（1）HAV大量复制并从粪便中排出后，肝细胞损伤才开始出现。提示：HAV可能通过免疫介导，而不是直接引起肝细胞损伤（2）机体的免疫介导：NK细胞、CD8+T细胞杀伤肝细胞（3）与肝细胞凋亡有关发病机制与病理2、乙型肝炎：（1）急性自限性乙肝：宿主抗病毒反应适宜，肝细胞一过损伤，病毒清除而痊愈（2）慢乙肝：免疫调节功能紊乱，无法彻底清除病毒，肝细胞持续损伤迁延不愈（3）重型肝炎：宿主免疫应答强烈致大量肝细胞死亡，非特异因素及继发因素如内毒素血症，微循环障碍等加重肝细胞损伤（4）ASC：可能与年龄、遗传因素有关，免疫低下，免疫耐受，虽有病毒复制，却无明显肝细胞损伤3、丙型肝炎可能与乙肝相似，由免疫应答介导。因HCV的变异能力很强，在HCV感染过程中，新的突变株不断出现以逃避宿主的免疫清除作用，可能是血清ALT波浪式升高与慢性化原因之一病毒感染后在肝细胞内复制，激发免疫反应。由于免疫介导破坏感染的肝细胞，引起细胞损伤，参与免疫效应的有T、K以及其他细胞因子如IL、IFN、TNF等重型肝炎细胞免疫–细胞毒性T淋巴细胞（CTL）–Th细胞体液免疫–早期产生大量HBsAb，形成免疫复合物–激活补体，产生“Arthus”反应，肝细胞凋亡内毒素：刺激巨噬细胞和单核细胞炎性细胞因子病理基本病理特征：变性、坏死、炎细胞浸润、间质增生1、急性肝炎（acuteviralhepatitis）：轻型：肝细胞肿胀，形如气球样，胞浆色浅，胞核浓缩，嗜酸性变，点状坏死，核细胞浸润较严重型急肝：伴桥状坏死，绝大多数预后好，少数转慢性2、慢性肝炎：•轻度慢性肝炎：（G1~2，S0~2）（1）肝细胞变性，点状灶坏死，嗜酸性小体。（2）汇管区有/无炎症细胞侵润，轻度碎屑坏死。（3）小叶结构完整。•中度慢性肝炎：G3,S1~3（1）汇管区炎症明显，伴中度碎屑样坏死。（2）小叶内炎症重，伴桥形坏死。（3）纤维间隔形成，小叶结构大部分保存。•重度慢性肝炎：G4,S2~4（1）汇管区炎症重或伴重度碎屑坏死。（2）桥形坏死范围广泛，累及多个小叶（3）多数纤维间隔，小叶结构紊乱，或形成早期肝硬化。表慢性肝炎病变的分级、分期炎症活动度纤维化程度（S）G汇管区及周围小叶内S纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数点，灶状坏死灶1汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化2轻度PN变性，点、灶状坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN变性、融合坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN范围广，累及多个小叶（多小叶坏死）4早期肝硬化根据炎症活动度及纤维化程度分别分为1～4级（Grade，G）和1～4期（Stage，S）3、急重肝：肝细胞重度水肿，终致大块或亚大块肝细胞坏死，肝体积缩小，网状纤维塌陷，残余肝细胞淤胆，呈黄色肝萎缩4、亚重肝：肝细胞新旧亚大块坏死，肝小叶周边团块状肝细胞再生，小胆管增生和淤胆5、慢重肝：在慢肝或肝硬化的基础上出现亚急性肝坏死的改变。呈现大块或亚大块新鲜肝实质坏死6、淤胆型肝炎•有轻度急性变化，有毛细胆管内胆栓形成，肝细胞内胆色素滞留，出现小点状色素颗粒•重者肝细胞呈腺管状排列，Kupffer细胞肿胀并吞噬胆色素。汇管区水肿和小胆管扩张7、肝硬化活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症–纤维间隔内炎症–假小叶周围碎屑坏死–再生结节内炎症病变静止性肝硬化–假小叶周围边界清楚–间隔内炎症细胞少–结节内炎症轻（一）、黄疸1.胆小管管壁破裂2.肝细胞肿胀压迫3.肝细胞膜通透性增加4.肝细胞摄取、转运、结合、排泄障碍病理生理（二）肝性脑病发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。–血氨及其它毒性物质的潴积（短链脂肪酸、硫醇）–氨基酸比例失调–假性神经递质假说（羟苯乙醇胺、苯乙醇胺）–其他：脑水肿、水电解质紊乱–常见诱因：上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等（三）出血肝脏合成凝血因子减少骨髓造血系统受到抑制DIC及继发性纤溶胃黏膜广泛的糜烂和溃疡门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂（四）肝肾综合征功能性肾衰–肾血管痉挛–肾内血液分流诱因–有消化道出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等（五）肝肺综合征慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。（六）腹水醛固酮分泌过多导致钠潴留利钠激素的减少导致钠潴留门脉高压低蛋白血症肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多（七）继发感染机体免疫力减退中性粒细胞功能异常血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下侵入性诊疗操作的增加肠道微生态失调（一）潜伏期：（二）临床分型：1.急性肝炎：急性黄疸型急性无黄疸型2.慢性肝炎：轻度、中度、重度急性重型肝炎3.重型肝炎：亚急性重型肝炎慢性重型肝炎4.淤胆型肝炎5.肝炎后肝硬化临床表现（三）各型肝炎的临床特征：1、急性黄疸型肝炎：典型病例病程的三个阶段（1）黄疸前期：上感样症状：发热.头痛.乏力.上呼吸道症状（5-7天）胃肠道症状：恶心.呕吐.腹胀.腹泻.厌油腻,尿黄、ALT（2）黄疸期：尿黄加深、黄疸出现、症状趋于缓解、可有一过性肤痒、(2-6周)粪色变浅、肝大、触痛、TBiLALT（3）恢复期：症状消失，黄疸消退，肝功复常，肝脾回复正常(3-4周)急性无黄疸型：似黄疸前期表现，症状轻，持续数天消失，可有肝肿大，以ALT升高为主各型特点甲、戊型——常有发热，戊型易淤胆，孕妇病死率高乙型——部分有血清病样症状，皮疹、关节痛，大部分完全恢复丙型——病情轻，但易转慢性丁型——表现为Co-infection、Superinfection2、慢性肝炎：病程：迁延或反复超过半年或长期病毒携带者慢性肝病的体征：面色晦暗、蜘蛛痣，肝掌，肝脾肿大、中等硬度慢性肝炎实验室检查异常程度参考指标项目轻度中度重度ALT(u)正常3倍正常3倍正常3倍BiL(µmol/L)17.1〜34.234.2〜85.585.5A(g/L)3533〜3432A/G1.41.4〜1.01.0PTA(%)7060〜7060〜40CHE(u/L)54005400〜45004500注：A、轻度：（相当于CPH或轻度CAH）症状不明显，仅有1—2项生化指标轻度异常B、中度：相当于典型CAHC、重度：有明显症状和慢肝体征，未达到肝硬化标准，无门脉高压征，凡TBil85.5mol/L、ALB32PTA60%~40%，CHE2500U/L，有以上四者之一即可诊断3、重症肝炎：占全部病例的0.2-0.5%，病死率甚高，达60%-70%急重肝：（暴发型肝炎Fulminanthepatitis）•病程：2周•诱因：起病后未适当休息、营养不良，嗜酒或服用损肝药物、妊娠、合并感染•特点：起病15天内出现：•黄疸迅速加深，Tbil171umoI/L•肝脏迅速缩小，有肝臭•有出血倾向,PTA40%•特殊神经精神症状IIO以上肝性脑病•急性肾衰（肝、肾综合征）亚重肝：•病程长，15天~24周•急黄肝15天以上出现上述症状、A/G倒置、胆酶分离。有出血倾向,PTA40%.•有II度以上肝性脑病（脑病型），出现在后期，或出现胸腹水（腹水型）•易变成坏死后肝硬化慢重肝：A、有慢性肝炎、肝硬化或慢性病毒携带史B、表现似亚重肝重肝分期：便于判定疗效及估计预后早期：符合重肝的基本条件，如“三高”表现，无脑病表现及腹水，30%PTA40%或病理学证实中期：有II度肝性脑病或明显腹水，出血倾向20%PTA30%晚期：有难治性并发症和/或难以纠正的电解质紊乱，II度以上肝性脑病,PTA20%4、淤胆型肝炎：类似急黄肝，症状轻，有梗阻性黄疸表现，肝大明显，黄疸时间长（2~4个月以上）黄疸持续3周以上，有“三分离”的特征：（1）症状与黄疸分离（2）胆酶分离（3）黄疸与PTA分离（PTA60%）ALP、GGT、CHO、TBA均5、肝炎后肝硬化：（1）有慢性肝病体征（2）有门脉高压证据：腹壁和/或食道静脉张、腹水。（3）影像学改变：肝缩小、表面不平，回声增强、不均、结节性，门静脉、脾静脉内径增宽。（4）病理证实图腹壁静脉曲张图脐疝腹水活动性肝硬化：有黄疸、ALT高、白蛋白低，有慢肝表现静止性肝硬化：无症状、无黄疸、ALT正常，白蛋白低代偿性肝硬化：Child-pughA级PTA60%、白蛋白35g/L、Tbil