40原发性醛固酮增多症

掌握原发性醛固酮增多症(以下简称原醛症)的主要病因、病理生理、临床特征和治疗方法。讲授目的和要求讲授主要内容概述病因和病理临床表现实验室和其他检查诊断标准治疗1.原发性醛固酮增多症：肾上腺皮质增生或肿瘤，致醛固酮自主性的分泌增多，引起潴钠排钾，体液容量扩张而抑制了肾素-血管紧张素系统的活性。临床表现为高血压和低血钾综合征群。在高血压患者中占到近10%。2.继发性醛固酮增多症：肾上腺皮质以外的因素，如血容量减少或肾脏缺血等原因引起肾素-血管紧张素系统活动增强，导致继发性醛固酮分泌增多。概述distaltubulesNa+absorptionK+excretionreninAdrenalzonaglomerulosaaldosteroneangiotensinogenEffectivebloodVolumeBPatrialnatriureticPeptideANPHyperkalemiaHyponatremiaACTHASFEffectivebloodvolumeBpdistaltubules[Na+]Prostaglandinβ-adrenergicstimulate醛固酮分泌的调节(＋)肾小球旁细胞(＋)(＋)(＋)(－)(－)(－)(＋)(＋)(＋)angiotensinIIangiotensinI(＋)(＋)distaltubulesNa+absorptionK+excretionreninAdrenalzonaglomerulosaaldosteroneangiotensinogenEffectivebloodVolumeBPatrialnatriureticPeptideANPHyperkalemiaHyponatremiaACTHASFEffectivebloodvolumeBpdistaltubules[Na+]Prostaglandinβ-adrenergicstimulate醛　固　酮　分　泌　的　调　节(＋)肾小球旁细胞(＋)(＋)(＋)(－)(－)(－)(＋)(＋)(＋)angiotensinIIangiotensinI(＋)(＋)肾上腺醛固酮瘤65%～85%(aldosterone-producingadenoma,APA)特发性醛固酮增多症15～40%(idopathichyperaldosteronism,IHA)糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症(glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)原发性肾上腺皮质增生1%(primaryadrenalhyperplasia,PAH)产生醛固酮的肾上腺癌1%(aldosterone-secretingadrenocorticalcarcinoma)产生醛固酮的异位肿瘤(aldosterone-secretingectopictumor)原发性醛固酮增多症的类型及发生率2、特发性醛固酮增多症：占15%～40%；双肾上腺球状带增生可伴有结节。机制：1、存在醛固酮刺激因子，对AngII的敏感性作用增强；ACEI可抑制2、血清素拮抗剂可致醛固酮降低3、垂体促醛固酮分泌因子正常解剖学：球状带-醛固酮合成酶;束状带-11β-羟化酶；醛固酮合成酶和11β-羟化酶基因同在第8号染色体。DNA编码区有95%相同。同源染色体之间遗传物质不等交换。醛固酮合成酶基因与11-羟化酶基因5’端调控序列(均在8号染色体)的编码序列融合（嵌合体）。基因产物具醛固酮合成酶活性，束状带表达，受ACTH控制。该病发病机制4、原发性肾上腺增生：双侧肾上腺结节样增生。5、醛固酮癌：大多直径5cm。肾上腺皮质癌，约1%；可分泌糖皮质激素、雄激素。病理学难明确诊断。远处转移可鉴别。6、产生醛固酮的异位肿瘤：少见1、高血压：主要和早期的表现。一般不呈恶性经过。BP：170/100mmHg左右早期：高血压、醛固酮增多、肾素-血管紧张素被抑制第二期：高血压、轻度低钾第三期：高血压、严重低钾肌麻痹临床表现2、神经肌肉功能障碍1）肌无力（典型者为周期性麻痹）常见在下肢，可累及四肢，呼吸、吞咽困难。诱因：劳累、久坐、利尿剂、呕吐、腹泻。低钾程度重、细胞内外钾浓度差大者症状愈重。2）肢端麻木、手足搐溺：游离钙和血镁（随尿排出过多）减低。严重低钾血症时，神经肌肉应激性降低，手足搐溺不明显，补钾后加重。3、肾脏表现：慢性失钾肾小管上皮细胞空泡变性浓缩功能下降多尿、夜尿增加；尿蛋白增多(低钾性)；常并发尿路感染。4、心脏表现：1）心电图为低血钾表现：QT延长、T波增宽、减低、倒置，U波上升。2）心律失常：期前收缩(室性早搏多见)、室上性心动过速。5、IGT：低血钾细胞释放胰岛素减少糖耐量减低。1）低血钾：多数为持续性低血钾(2～3mmol/L)。2）高血钠：一般正常高限或略高于正常。3）碱血症：血pH值和CO2CP为正常高限或略高于正常。4)24h尿钠排泄量摄入量或接近平衡5)尿液:pH值为中性或偏碱性；少量蛋白质；尿比重较固定(1.010～1.018)而减低。实验室和其他检查6)尿钾：正常：当血钾3.5mmol/L时，尿钾25mmol/24h肾性失钾:血钾3.5mmol/L，尿钾25mmol/24h;或者血钾3.0mmol/L，尿钾20mmol/24h。7)醛固酮测定(注意受体位、钠摄入量和血钾水平影响)正常人（判断结果时注意按照各个实验室的标准）尿醛固酮排出量：6.4～86nmol/24h卧位血浆醛固酮：50～250pmol/L立位血浆醛固酮：80～970pmol/L８)肾素及血管紧张素II测定:影响肾素分泌的因素：肾小球内A压降低、立位、血容量减少、血Na+降低、肾小管腔内Na+减少和低血钾时，分泌减少；反之，分泌增多。正常人或多数原发性高血压：肾素卧位：0.55±0.09pg/(ml•h)激发后：3.48±0.09pg/(ml•h)血管紧张素II卧位：26.0±1.9pg/(ml•h)激发后：45±6.16pg/(ml•h)影响RAS系统的药物和激素许多药物可以影响RAS系统调节,在测定血浆肾素和血管紧张素II以及血浆醛固酮之前，应该停用以下药物：停用6周:安体舒通(antisterene)(拮抗醛固酮作用),雌二醇(estrogen)(拟盐皮质激素样作用)停用2周:噻嗪类利尿剂(thiazidediuretic)(引起低钾而影响醛固酮合成)吲哚美辛(indomethacin),噻庚啶(cyproheptadine)(阻断血清素,干扰ACTH)停用1周:ACEI及钙拮抗剂(calciumionsantagonist)(减少醛固酮合成,升高血钾)拟交感神经药(sympathomimetic),肾上腺能阻滞剂(adrenergicblockingagent)(减少血浆肾素活性)B超：显示直径1.3cm腺瘤CT：显示直径1cm腺瘤放射性碘化胆固醇肾上腺扫描照相肾上腺血管造影:通过造影可测两侧肾上腺血管内醛固酮含量,对诊断价值较大。影像学检查CT：左肾上腺圆形低密度肿块（结合临床符合醛固酮瘤）高血压及低血钾（肾性失钾）患者，伴有高醛固酮血症、尿醛固酮排量增多，血浆肾素活性、血管紧张素II降低，螺内酯可拮抗纠正低血钾及电解质紊乱，降低高血压。诊断标准必备条件：1）低血钾伴肾性失钾2）血浆以及24h尿醛固酮水平增高且不能被抑制3）肾素活性及血管紧张素水平减低且不能被兴奋诊断步骤：一、证实原醛症的存在二、鉴别原醛症的病因1高血压及低血钾患者，是否为肾性失钾？注意影响血钾水平的因素：疾病活动程度：严重者有自发性低血钾或易于被利尿剂诱发低血钾；病情轻者血钾可正常；钠盐摄入量：高钠摄入血清钾降低；反之可以升高（一）证实原醛症的存在病情不明显者可以做平衡餐试验：方法：普食条件，每日摄入Na+160mmol(相当于NaCl9.6g)，K+60mmol(相当于KCl3.6g)共7天。试验第5、6、7天查血K+、Na+、Cl-、CO2-CP，24h尿K+、Na+、Cl-以及pH。注：1gNaCl含Na+16.7mmol。平衡餐试验结果1）正常人判断标准：见前述醛固酮测定。2）典型原醛者：血钠正常高值或略高于正常。24h尿钠150mmol或160mmol。钾代谢负平衡：血钾3.5mmol/L时，尿钾25mmol/24hCO2CP正常高值或略高于正常碱血症尿液：pH值为中性或偏碱性适合于原醛病情轻、低血钾不明显者。方法：每日摄钠240mmol/d(约等于NaCl14.4g),钾60mmol/d(约等于KCl3.6g),连续7天.结果：原醛症血清钾降低,尿钾增加,血压增高,症状及生化异常加重。高钠试验2血、尿Ald增多且不能被抑制影响血浆Ald的因素很多，基础Ald测定的意义有限。当Ald水平升高时，往往需要做抑制试验。抑制Ald分泌方法：1）生理盐水输注法：平衡餐试验基础上，卧位，0.9%盐水2000ml，静脉点滴，4h内输完，输注前后测定血浆Ald。结果：正常人血浆Ald水平下降；原醛症时无变化。2）Captopril抑制试验：条件同上。方法：口服Captopril25～50mg，卧位2h。服药前后测血浆醛固酮、肾素活性。结果：正常人血浆醛固酮下降，肾素活性升高。原醛者无变化。Ald/PRA比值50有意义。注意事项：血钾3mmol/L可抑制Ald(1/3原醛症Ald正常)。3)赛庚啶(cyproheptadine)试验：原理:赛庚啶可抑制血清素，阻断其对Ald的兴奋作用。方法：赛庚啶8mg，服药前及后每半小时测血Ald，历时2h。正常：Ald下降30%以上(较基础值)，或减少110pmol/L,多在90分钟下最明显，平均下降50%；APA：Ald无变化。3肾素及血管紧张素II减低且不被兴奋影响肾素分泌的因素：肾小球内A压力降低、立位、血容量减少、血钠下降、肾小管腔内Na+减少和低血钾。当肾素及血管紧张素II减低,往往需要做激发试验。试验原理：限制摄入钠或使用利尿剂造成低钠和低血容量，正常人肾素及血管紧张素II水平升高，原醛症无明显变化。1)速尿加立位试验：方法：清晨平卧，Frusemide0.70mg/kg，总量40mg,im,立位4h。试验前后测定肾素及血管紧张素II活性。正常：R-A活性明显上升。原醛症无明显变化。2)低钠试验：方法：每日饮食中Na+20mmol/d(NaCl1.2g)，K+60mmol/d(KCl3.6g)。第5天,立位4h后，测定肾素及血管紧张素II活性。结果：正常:R-A活性上升；尿钠下降至正常原醛:R-A活性无反应；尿钠、钾减少、K上升肾脏病:失钠、脱水。可用于肾脏病变与原醛的鉴别。1)APA和IHA的鉴别诊断：立卧位试验：原理：正常人血浆Ald受ACTH昼夜节律调节。卧位Ald为50～250pmol/L，至12amAld下降；与cortisol波动一致。立位(4小时)，刺激RASs，AngII增加，Ald上升。（二）鉴别原醛症的病因APA：基础Ald明显增高，立位后降低(偶有升高)。IHA：基础Ald轻度增高，立位后明显增高(基础值33%，升辐超过正常人)。原因：对AngII敏感性增强。APA和IHA的鉴别诊断APAIHA症状重轻体位试验醛固酮不升反降上升基础值33%18-羟去氧皮质酮明显升高轻度升高赛庚啶试验无变化抑制30%131IcholA扫描局部放射线浓集两侧弥漫浓集APA和IHA的鉴别诊断2).非醛固酮所致盐皮质激素过多综合征胆固醇醛固酮18-羟皮质酮皮质醇11-去氧皮质酮（11-DOC）雌二醇(E2)雄烯二酮睾酮雄烯二醇脱羟表雄酮17-羟孕烯醇酮雌酮(E1）皮质酮皮质醇21-去氧皮质醇11-去氧皮质醇17-α羟孕酮孕酮孕烯醇酮21212111β11β17171711β11β18低K+(—)(2).11β-羟化酶缺陷雌激素合成受阻糖皮质激素合成受阻盐皮质激素前体合成亢进肾上腺激素合成途径胆固醇醛固酮18-羟皮质酮皮质醇11-去氧皮质酮（