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抗肿瘤药物的不良反应及临床药学监护四川大学华西医院临床药学室张蕊•癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。•中国已成为世界第二大癌症高发国。•抗肿瘤药物可能进入基本药物目录。前言抗肿瘤药物肿瘤细胞杀灭正常细胞损伤前言引发不良反应阻碍疗效的发挥导致临床药师的职责•掌握抗肿瘤药物常见的不良反应及防治措施。•协助医生选择适宜的化疗方案。•跟踪观察并尽力减少药物不良反应的发生。前言•抗肿瘤药物常见的不良反应局部反应全身反应•临床药学监护要点内容提要•组织反应、坏死以及栓塞性静脉炎。•强刺激性药物：更生霉素阿霉素柔红霉素丝裂霉素氮芥光辉霉素长春新碱长春花碱长春瑞宾局部反应全身反应血液系统毒性消化系统毒性心脏毒性泌尿系统毒性肺毒性神经系统毒性皮肤毒性•主要为骨髓抑制：白细胞（尤其是中性粒细胞）减少，血小板减少，严重时红细胞也会受到影响。•其发生的程度与药物的种类、剂量、疗程及个体造血功能等因素有关。血液系统毒性•骨髓抑制较明显的药物有：多烯紫杉醇、长春瑞滨、伊立替康、丝裂霉素、亚硝脲类、白消安、奥沙利铂、卡铂、吉西他滨、顺铂、氟尿嘧啶、博莱霉素、替尼泊苷、长春地辛、拓扑替康、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氟达拉宾等。血液系统毒性•培美曲塞、利妥昔单抗、曲妥珠单抗•干扰素、他莫昔芬•少有骨髓抑制的药物：平阳霉素、门冬酰胺酶、长春新碱、糖皮质激素血液系统毒性抗肿瘤药物对白细胞的抑制药物抑制程度最大抑制（日）恢复时间（日）氟达拉宾重度7-1414-21马利兰重度11-1330-60卡氮芥重度28-4235-90瘤可然重度7-1414-28环磷酰胺重度7-1421-28马法兰重度7-1414-28甲氨蝶呤重度7-1414-21柔红霉素重度10-1421-28血液系统毒性（一）恶心、呕吐•恶心、呕吐机制1.调控呕吐的部位：呕吐中枢、化学催吐感受区（CTZ）、肠粘膜2.化学递质和相关的受体：乙酰胆碱、多巴胺，5-羟色胺（5-HT3）、组胺消化系统毒性•恶心、呕吐类型1.急性恶心、呕吐：常发生在化疗后24h内，多静脉给药后1-2h。2.迟发性恶心、呕吐：发生在化疗24h后，持续时间长。（PS:急性恶心、呕吐控制不好，易发生迟发性恶心、呕吐。)3.条件性恶心呕吐：条件反射消化系统毒性•抗肿瘤药物致吐风险分级消化系统毒性致吐风险药物高（＞90％）顺铂、氮芥、链脲霉素、环磷酰胺（用量≥1500mg／m2），卡莫司汀、达卡巴嗪、放线菌素D、中（30％～90％）奥沙利铂、阿糖胞苷（用量＞1g／m2时）、卡铂、异环磷酰胺、环磷酰胺（用量＜1500mg／m2时）、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、伊立替康低（10％～30％）紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、拓朴替康、依托泊甙、培美曲塞、甲氨蝶呤、丝裂霉素、吉西他滨、阿糖胞苷（用量≤1g／m2时）、氟尿嘧啶、硼替佐米、西妥昔单抗、曲妥珠单抗极低（＜10％）贝伐单抗、博来霉素、白消安、克拉屈滨、氟达拉滨、利妥昔单抗、长春碱、长春新碱、长春瑞滨消化系统毒性•抗肿瘤药物致吐风险分级（二）腹泻•最常见于抗代谢药，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。•较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等。•干扰素和白介素-2也可引起腹泻。消化系统毒性（三）便秘•神经毒性的化疗药物：长春花生物碱（长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞宾）、依托泊苷和顺铂。其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。消化系统毒性（四）黏膜炎•机制：影响增值活跃的黏膜组织•一般发生于化疗后5～7天•以抗代谢与抗生素类药物多见•首先见于颊黏膜和口唇交接处，对酸性刺激敏感为早期线索•易继发真菌感染消化系统毒性口腔黏膜炎（五）肝毒性•肝脏损害的三种途径直接损伤肝细胞：大多是特质性的使肝脏基础病加重：乙肝和丙肝感染改变抗肿瘤药物的代谢消化系统毒性（五）肝毒性消化系统毒性肝毒性类型常见药物肝细胞功能障碍甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、巯嘌呤、阿糖胞苷、依托泊苷、长春新碱、门冬酰胺酶等静脉阻塞性病氮烯咪胺、巯嘌呤、长春新碱慢性肝纤维化甲氨蝶呤•以蒽环类抗肿瘤药最为常见•心脏毒性分类1.急性心脏毒性：在用药后数小时至数天发生，主要为心电图变化，是可逆性的。2.迟发型心脏毒性：发生于用药1～6个月后,由剂量累积所致，主要为心肌损害而致的心力衰竭。心脏毒性CHF与多柔比星静脉推注的累积剂量01020304050607080901000100200300400500600700800900MDAndersonVonHoff•抗肿瘤药物安全累积剂量阿霉素：550mg/m2表阿霉素：1000mg/m2吡喃阿霉素：900~1000mg/m2柔红霉素：600mg/m2儿童330mg/m2去甲氧柔红霉素：400mg/m2米托蒽醌：140~160mg/m2心脏毒性（一）肾毒性•产生的原因1.肿瘤细胞在短时间内崩解：形成结晶，引起阻塞。2.直接损害肾脏•顺铂是最易引起肾脏损害的药物泌尿系统毒性（一）肾毒性泌尿系统毒性药物常见毒性顺铂肾小管上皮坏死，严重时可致急性肾衰卡铂肾功能不全较顺铂少见卡氮芥肾小球硬化，肾小管萎缩，间质纤维化（一）肾毒性泌尿系统毒性环磷酰胺肾小管损伤丝裂霉素肾功能不全/溶血性尿毒症综合症贝伐单抗蛋白尿，严重时可引起肾病综合征甲氨蝶呤损害肾小球滤过和肾小管排泄•主要是引起出血性膀胱炎•表现为排尿困难、尿频和尿痛，严重时产生血尿。•常见药物有环磷酰胺、异环磷酰胺、喜树碱等。（二）膀胱毒性泌尿系统毒性•主要表现为间质性肺炎和肺纤维化。•最常见的药物是博来霉素、平阳霉素和亚硝脲胺、丝裂霉素等。肺毒性肺毒性肺毒性药物毒性反应表现博来霉素非特异性肺炎到肺纤维化平阳霉素肺纤维化丝裂霉素间质性肺炎卡氮芥急性、迟发性肺纤维化环磷酰胺间质性肺炎、肺纤维化马法兰间质性肺炎紫杉醇肺水肿，同时伴有胸腔积液和外周水肿甲氨蝶呤间质性肺炎吉非替尼间质性肺炎吉西他滨轻度的呼吸困难到急性呼吸窘迫综合征•包括周围神经系统毒性和中枢神经系统毒性1.周围神经系统毒性反应：感觉异常、感觉障碍、神经反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩、肠麻痹、尿潴留、体位性低血压等。2.中枢神经系统毒性：躁动、抑郁、嗜睡、谵妄等各种精神症状以及颅神经病变所致视觉障碍、面瘫等。•大多与药物剂量相关。神经系统毒性神经系统毒性抗肿瘤药物引起的神经毒性药物常见毒性反应甲氨蝶呤急性脑膜刺激，蛛网膜炎/截瘫，坏死性白质脑病顺铂、卡铂周围神经病变长春新碱末梢神经炎，肠麻痹异环磷酰胺、氟尿嘧啶中枢神经系统毒性（嗜睡、意识模糊、昏迷、小脑共济失调）紫杉醇外周神经病变•常见的皮肤反应有手足综合征、脱发、皮疹等。•手足综合征卡培他宾和索拉非尼最为明显，脂质体阿霉素也有报道。皮肤毒性手足综合征•皮疹常见于靶向药物如吉非替尼、西妥昔单抗。皮肤毒性皮疹•脱发以蒽环类和植物类药物最为明显。可逆，通常在停药后1个月～2个月内头发就可再生，一般不需做特殊处理。皮肤毒性临床药学监护要点•防胜于治•控制浓度、滴速•采用深静脉置管•具有扩血管作用的药物硫酸镁、硝酸甘油、喜疗妥、肝素凝胶等。局部反应（一）白细胞•集落刺激因子当白细胞3.0时，G-GSF50μg/d，连用3～5d；1.0～1.99时，G-GSF100μg/d，连用5～7d；1.0时，G-GSF250μg/d，连用5～7d。PS:并不能阻止白细胞继续下降•其他药物：鲨肝醇、利血生、生白胺及激素类血液系统毒性•患者教育•输注PLT悬液•重组人血小板生成素（二）血小板血液系统毒性•急性呕吐1.高致吐风险：5-HT3受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦2.中致吐风险药物：a）蒽环类药物和环磷酰胺联合化疗：5-HT受体拮抗剂+地米+阿瑞吡坦b）其他：5-HT受体拮抗剂+地米（一）恶心、呕吐消化系统毒性•急性呕吐3.低致吐风险药：地塞米松8mg4.极低致吐风险药：a）化疗前不必常规应用；b）对用药后呕吐控制不佳，单次应用地米8mg，口服甲氧氯普胺或吩噻嗪；（一）恶心、呕吐消化系统毒性•迟发性呕吐1.高致吐风险：地米+阿瑞吡坦2.中致吐风险：a）蒽环类+环磷酰胺联合化疗：阿瑞吡坦单药b）其他：单独应用地米或5-HT3受体拮抗剂3.低致吐风险：不推荐常规应用止吐药（一）恶心、呕吐消化系统毒性•查明腹泻原因；•进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体；•避免对胃肠道有刺激的药物；•止泻药：思密达、洛哌丁胺等；•必要时静脉补充液体和电解质；•腹泻次数1日超过5次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。（二）腹泻消化系统毒性•适当运动,多饮水,膳食富含纤维，多食新鲜水果和蔬菜，充分摄入液体；•缓泻剂或润肠药软化大便；•控制使用5-HT3受体拮抗剂的次数；•必要时通过腹部CT了解肠道情况。（三）便秘消化系统毒性•口腔护理•合理调整进食，避免刺激性食物。•加强支持治疗，纠正水盐电解质失衡。（四）黏膜炎消化系统毒性•监测肝功能指标•化疗前查乙肝病毒定量•使用保肝药物（五）肝毒性消化系统毒性心脏毒性•注意监测患者心功能的变化。•注意化疗药物用量•联合应用自由基清除剂，如辅酶Q10、维生素C、维生素E及锌离子鳌合剂右丙亚胺等•以预防为主•监测肾功能指标•注意水化、碱化尿液、使用解救药顺铂甲氨蝶呤环磷酰胺•注意药物间的相互作用泌尿系统毒性脱发•目前没有更好的处理脱发的方法•更重要的是心理治疗•化疗开始前最好让患者剪短发•化疗期间尽量减少梳头次数•化疗期间头部降温会减少脱发皮肤毒性•肺毒性•神经系统毒性其他总结•抗肿瘤药物常见的不良反应局部反应全身反应•临床药学监护要点Thankyou!