抗肿瘤药物的心脏毒性

整理文档很辛苦,赏杯茶钱您下走!

免费阅读已结束,点击下载阅读编辑剩下 ...

阅读已结束,您可以下载文档离线阅读编辑

资源描述

1抗肿瘤药物的心脏毒性及心脏异常的处理吴林北京大学第一医院心内科2内容肿瘤与心血管疾病的现状抗肿瘤药物与心血管疾病抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理展望恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因,治疗面对巨大挑战恶性肿瘤与心血管疾病AreportfromchronicdiseasesinChina(2006)Mortality(1/100K)1351201059075604530150150198519901995200020052010StrokeCADYearPrevelance(%)CVDCADYearA.PrevalenceB.MortalityC.DeathduetoCVDinEurope_心肌细胞膜的结构与心肌损伤INaIClIK1IKItoICaChannelsINa/KINaCaNa/HNa/HCO3Cl/OHCl/HCO3CapHATPGlucoseFattyAcidsAminoAcidsH/LactateSubstratesAngII12NOßMReceptorsCarriers•缺血/再灌注•↓能量代谢•↑直接毒性•离子通道•↑ROS主要机制(黑色字体),临床治疗药物(绿色字体)和潜在的保护性药物(蓝色字体)抗肿瘤药物心脏毒性抗肿瘤药物的心脏毒性1.急性毒性:多在用药过程中发生,持续时间短非特异性心电图变化:T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常2.亚急性毒性:常发生在第1或第2疗程给药后4周心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭3.慢性毒性:多在常规剂量治疗后6-8月发生心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常、充血性心力衰竭抗肿瘤药物诱发心血管损伤的类型与机制化疗药物心血管可能的损伤DNA损伤ATP阻滞凋亡蛋白释放ROS生成内皮损伤/痉挛信号/存活阻滞ADCC蒽环类和蒽醌类↓心功能,急性心肌炎,心律失常++++---卡培他滨,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷缺血,心包炎,心源性休克+++++--紫杉醇,长春碱类心律失常、高血压,CHF,缺血+????--环磷酰胺神经体液的激活,二尖瓣反流+???+--伊马替尼心律失常,CHF,血管性水肿-++--索拉菲尼高血压,心律失常-----舒尼替尼高血压,心律失常-----选择性雌激素受体调节剂LDL/HDL调节,血栓栓塞-------曲妥单抗心律失常,CHF,血管性水肿----+贝伐单抗高血压,血栓栓塞,胃肠道出血-----COX-2特异性抑制剂血栓栓塞------胸部照射心肌纤维化,瓣膜病,↓心功能+-++--抗肿瘤药物的心脏毒性心律失常心功能不全缺血事件高血压血栓事件细胞内外的离子电流Opie,Lionel.TheHeart:PhysiologyfromCelltoCirculation.3rded.1998.p75细胞外细胞内123.88212seconds-3.7745620.0000003.7745627.549125VoltsChannel4QRSAPD901.12995seconds-10.1695650.00000010.16956520.339130mmHgV1-2.036540-1.0182700.0000001.018270VoltsMAP(Endo)药物安全性与心电生理TheintactheartintegratestheeffectsofdrugonEPofallcellsinthemyocardium↓IK:↑APD↑QT间期↑QRS:传导减慢钙电流钾电流钠电流↓IK:↓INa药物类别药物临床前期作用临床心脏效应组蛋白去乙酰化酶抑制剂缩肽↑心肌酶,↑QT/QTc↑QTc(14ms)、窦性停搏、室速、6人猝死↓HERGK+、↓HERGK+、↑QTc:剂量相关LAQ824↓HERGK+、↑QTc,剂量相关,TdP(一例)伏立诺他未知非特异性心电图改变多靶点酪氨酸激酶抑制剂苹果酸舒尼替尼↓HERGK+、↑APD/QTc↑QTcZD6474与HERGK+相互作用↑QTcZL647未知↑QTc血管阻断剂CA4P及类似物↓HERGK+、↑QTc↑QTc、晕厥、心肌缺血、心率法呢基蛋白转移酶抑制剂L-778123未知↑QTc、晕厥/房颤洛那法尼未知↑QTc、晕厥Src/Abl激酶抑制剂达沙替尼↓HERGK+、↑APD↑QTc蛋白激酶C抑制剂Enzastaurin未知↑QTc表4.药物对临床前期心脏标记物和临床心脏的效应抗肿瘤药物的心电生理作用恶性室性心律失常的机制1.尖端扭转型室速(TorsadedePointes):与复极异常相关LQTs,药物发生率相差大,预测困难2.单性形性室速:–与除极速率和幅度减低有关:↓INa;↑QRS–I类抗心律失常药(esp.IC)–SHD(ischemic,impairedcellconnections).3.室颤:–从TdPorVT恶化而来–特发性发生率:1/20000-1/2000。14-15%可见QTc间期延长,TdP的发生率更高。具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素,如老年,潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死晚期癌症患者的疾病负担大,常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血症等增加药物危险性的因素药物引起QTc诱发TdP虽不常见,却常常病情严重、危及生命与非肿瘤药物,肿瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特点、心率、共用药物,DNA样本等之间)对心血管危险性的认识与处理,可降低心血管性死亡及猝死的风险肿瘤患者尖端扭转型室速(TdP)的发生率A.LQTSa.Actionpotential(AP)c.LQTsandTdPd.QTprolongingdrugse.Myocardialischemiab.ECG药物与其它影响复极因素相关的心律失常引起QT间期延长及TdP的因素1.具有Ia类和III类作用的抗心律失常药。2.非心脏科用药:抗生素:大环内酯类:红霉素,克拉霉素喹诺酮类:莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin抗真菌药:酮康唑,伊曲康唑抗病毒药:金刚烷胺胃肠动力药:西沙比利抗过敏药:特非那定、astemizole三环类抗抑郁药:黛力新抗精神病药:酚噻嗪,氟哌啶醇,齐拉西酮泌尿科动力药:托特罗定,terodiline抗肿瘤药:蒽环类化疗药,三氧化二砷等、tamoxifen。麻醉药物:Droperidol、喷他脒、丙丁酚其它:氯喹,阿司咪唑,酮色林,罂粟碱3、电解质失调:低钾血症,低镁血症,低钙血症。4、毒素:可卡因、有机磷化合物。5、严重心动过缓:病窦,高度AVB,心房颤动、甲状腺功能低下,低体温。6、其它:脑血管意外,心肌缺血,自主神经系统疾病,HIV感染。心律失常易感性增加的先天与后天因素•Heartfailure•Post-MI“remodeled”myocytes•Hypertrophy•Hypoxia•Ischemia(amphiphiles)•Oxygenfreeradicals•↑CO2levels•↑Intracellular[Ca2+]1.Congenital(Inherited)3.Acquired•Cardiac:SCN5A(LQT3)•Drugs:(NaCh–modulators):DigitalisDPI201–106,BDF9148•Toxins:ATX-II,AP-A,β–PMTX,PyrethroidsBelardinelliL,ShryockJ,FraserH.Heart92(SupplIV):IV6-IV14,2006.16ZarebaWandCygankiewiczI,ProgCardiovascDis.51:264-278.2008∆∆∆∆∆4.Pharmacological•Femalegender•↓HR•Transmuraldifference•Catercholaminestimulation2.PhysiologicalDiagnosisofLQTsECGfindings:QTc,T-waveconfigurationsandTdPClinicalhistoriesFamilyhistoriesQTc430msinmale;437msinfemaleRating1-15y(ms)AdultMale(ms)AdultFemale(ms)Normal440430450Borderline440-460430-450450-470Prolonged460450470Highrisk500mescQTcinterval(Bazett)indiagnosingLQTs药物诱发TorsadesdePointes的发生率DrugsIncidenceofTdP(%)Quinidine2.0–8.8Cisapride0.001Moxifloxacin3cases/~7millionRx’sAmiodaroneAcute:7publishedreports+6newcases*Chronic:=0.718*Lehtonenetal,HeartRhythm,4(5):603-607,200719基因的突变或多形性造成患者对药物敏感性增高TdPinapatientwithaSCN5AvariantY1102treatedwithamiodarone.SplawskiI,etal:Science.2002;297:1333-6.心脏性猝死与基因多形性:Plant,etal:JCI.200620(6/6)(7/7)(5/11)0204060†晚钠电流降低心脏复极储备、增加药物的致心律失常作用ModifiedfromWu,etal,JPET,2006Cisapride(0.03µM)Quinidine(1µM)Moxifloxacin(1µM)0204060DrugaloneATX-II+Drug†LVMAPD90(ms)A.IncreaseinMAPD90B.IncidenceofVT020406080100(0/7)(1/6)(0/8)IncidencefoTdP(%)10∆APD(ms)2121CaninechronicAVnodeblockmodel—VosMA,etal.Circulation.1998;98:1125-1135.DatasummarizedinTIPS2003,(24)619-625.Belardinelli,AntzelevitchandVos.02040608055551107075QTc间期延长程度,msecTdP发生率,%阿莫卡兰索它洛尔多菲力特可达龙决奈达隆QT间期预测心律失常22VentricularRepolarizationReserveIKrblockers(dofetilide,sotalol)(LQT2)IKsblockers(chromanol)(LQT1)LateINaenhancers(ATX-II,DPI201-106)(LQT3)HypokalemiaHypomagnesemia(IKr)Female(IKr)HeartFailure(IKs,ITO,IK1,LateINa)Ca++ChannelAgonistBayK8644(ICa,L)(LQT8)Ischemia(↓IKr,↑LateINa)引起药物致心律失常毒性增大的内在原因Belardinelli,Letal.HR2005;2:516-22.2223晚迟钠电流增大促使心律失常的发生易感因素内源性外源性显著的↑APD/QTTdP,电风暴SynergisticeffectsTodecreaseRR+弱致心律失常因子低危药物器质性心脏病儿茶酚胺刺激较小的APD/QT延长无TdP•预防心率过慢,异丙基肾上腺素、心脏起搏(临时或永久)。•获得性LQTs,因为合并存在的多种影响复极的因素可发生协同作用导致心律失常,需予注意,纠正可逆的影响因素。•补钾、补镁:↓

1 / 50
下载文档,编辑使用

©2015-2020 m.777doc.com 三七文档.

备案号:鲁ICP备2024069028号-1 客服联系 QQ:2149211541

×
保存成功