CRRT中的抗凝治疗

CRRT中的抗凝治疗复旦大学附属儿科医院陆铸今[e-mail]前言•CRRT的一项重要内容是在治疗期间进行抗凝治疗•目标：维持体外血流不凝，保证CRRT治疗持续进行•主要通过抗凝药物完成CRRT抗凝过程•不抗凝CRRT已有报道，但仍无法推广人体正常系统启动过程治疗目标•保证CRRT能持续有效地进行•延长CRRT滤器有效使用时间•维持滤器的有效交换面积•降低和避免出血并发症风险•给予最低有效的抗凝剂剂量•抗凝方法简便而有效理想的抗凝方法•抗凝治疗目标：达到抗凝目标没有出血并发症没有严重副作用•抗凝方法/药物：价格-效果比良好半衰期较短有解救药物•抗凝监测：监测方法简便可行：床旁，准确，即刻出报告目前可用的抗凝方法普通肝素(Unfractionatedheparin)枸橼酸盐(Citrate-regional)•局部肝素－鱼精蛋白(RegionalHeparin-Protamine)•低分子肝素(LowMolecularWeightHeparin,LMWH)•肝素类似物（Heparinoids）•凝血酶拮抗剂（ThrombinAntagonists）•血小板抑制剂(Platelet-InhibitingAgents)•其他：生理盐水冲洗－无肝素(Saline-Flush)(一)普通肝素(Unfractionatedheparin)•是目前CRRT应用最多的抗凝药•可以静脉注射及持续静脉维持•肝素：分子量：5~30kDa，T1/290min，由肾脏排泄比抗凝血酶III作用↑1000倍能直接抑制凝血酶和X因子活性肾衰时T1/2可达3hrs普通肝素(Unfractionatedheparin)优点：•有效，给药方便•医师较熟悉•价廉，容易获得•有拮抗剂：鱼精蛋白缺点：•代谢过程复杂•滤器排泄会丢失•个体差异较大•肝素相关性血小板减少(HIT)•肝素抵抗(抗凝血酶低下)•出血风险增大CRRT抗凝治疗•在CRRT治疗开始时必须使病人处于抗凝状态•给予肝素30~100u/kg，随后维持5~15u/kg/h•活化凝血时间(ACT)达到并维持在180~220秒•凝血活酶生成时间(APTT)提高至55~80秒(1.5~2倍)•监测凝血指标：血小板，凝血功能•根据凝血监测结果调整治疗：肝素剂量，补充凝血因子•治疗期间禁止深静脉穿刺，手术等创伤性操作•治疗结束前20min停止抗凝治疗。停CRRT后酌情给予鱼精蛋白CRRT肝素抗凝示意图肝素透析液废液滤器病人CRRT预冲抗凝•预冲液肝素浓度5000~35000U/L(40~300mg/L)•预冲结束管路浸泡20min后使用可提高抗凝效果•置换液：不加肝素•透析液：不加肝素•中途洗膜液肝素配方同预冲液（如果凝血很差，采用生理盐水预冲）CRRT抗凝特点•为降低出血并发症给予低度抗凝：ACT=180~220秒之间•下列情况仍可引起血栓形成：体外血流缓慢或频繁停转：大滤器+小流量，导管口径小血流不畅：导管过细，管路三通及壶部，滤器毛细管血液浓缩或粘滞度增高：Hb150g/L,CVVH(后稀释)•抗凝剂剂量存在病情及个体差异•需要动态监测凝血功能：ACTq1~2h(床旁)及APTT•抗凝过度会导致出血风险增高CRRT抗凝治疗的监测•临床观察：皮肤黏膜出血：皮肤黏膜出血点，瘀点瘀斑伤口出血：穿刺针处，CRRT导管皮肤伤口，手术伤口内部出血：消化道，泌尿道，胸腹腔，颅内•一般指标：ACTq1~2h(床旁)凝血全套(每次CRRT前后)：PT,APTT,Fib,D-dimer血小板•体外管道血栓形成压力增高：Pa↓，Pm↑，Pr↑膜发黑，管路内见有附壁血栓Activatedclottingtime(ACT)•ACT是一种快速床旁凝血状态检测•特点：用血量少，方法简便，稳定性较好，能可靠反映即时病人凝血状态，能适应短时间内反复检测•用途：肝素抗凝治疗监测，指导肝素调整•适应症：一般抗凝治疗监测体外循环监测：CPB,ECMO,CRRT•注意：需要定期检测APTT,PT,Plt等指标特殊病人的抗凝治疗•出血倾向病人：内脏出血，颅内出血，复合外伤，血液病治疗中出现出血：穿刺点，伤口，消化道•病人处理：预先补充凝血因子，血小板，使治疗前各指标保持基本正常预先进行外科伤口处理，6~12小时后再进行CRRT降低抗凝程度：减少肝素，使ACT低于180秒•根据情况更改抗凝方式：采用局部抗凝或枸橼酸抗凝改用无肝素化CRRT•颅内出血：尽量避免CRRT或仅给予无肝素化CRRT改用腹透等非血透治疗方式特殊病人的抗凝治疗脓毒症•特点：病人存在DIC，同时又血栓形成和出血倾向ACT值水平通常较高，给监测带来困难•处理对策：维持合理的ACT，一般不低于200秒定时清洗体外管路系统：q2~4h(NS或肝素盐水）及时纠正低血小板、凝血酶原和纤维蛋白原ACT较高者建议降低肝素剂量•活动性出血病人：缩短CRRT时间或停用，止血后再考虑继续CRRT加用止血剂或同时暂停使用肝素维持生命体征稳定ICU各种抗凝药物选择KathleenSelleng.CritCareMed2007抗凝不足的处理•预防为主•积极控制DIC，改善微循环•CRRT期间避免同时输注血小板及凝血因子•避免低流量CRRT，降低血粘度•根据ACT结果调整肝素剂量，直至满意（15u/kg≈↑30”)•每小时监测ACT,并密切随访各项凝血指标•凝血形成影响CRRT治疗者：更换管路膜系统或导管•出现栓塞者应立即停止CRRT治疗CRRT抗凝相关研究•肝素使用后滤器寿命延长与APTT水平有关将APTT提高10秒，可明显降低滤器血栓形成同时使出血发生率增加50%：颅内出血，后腹膜出血•APTT控制水平：正常值的1.5~2倍•滤器平均寿命20~40hrs•肝素抗凝治疗：出血并发症发生率：10~50%出血并发症病死率：15%VandeWetering1996(二)枸橼酸抗凝(RegionalCitrate)•是一种局部抗凝方式，成人应用较多•抗凝原理及过程：加入体外血循环，通过螯合钙离子达到抗凝效果大部分枸橼酸钙可通过滤膜排至废液袋中(小分子)回流的枸橼酸钙在肝、肾、肌肉中进行代谢分解回输部分钙重新释放至血液中•膜后离子钙（iCa++）降至0.35mmol/L可达最佳效果•血浆离子Ca++=0.96~1.20mmol/L•需要对病人静脉补充钙剂补偿抗凝过程中的丢失枸橼酸抗凝示意图中心静脉补钙CRRT枸橼酸盐病人枸橼酸盐置换液滤出液CRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人局部枸橼酸抗凝（RegionalCitrate）•枸橼酸抗凝方法：药液分别注入循环管路枸橼酸配入不含钙的前稀释置换液(前稀释)•CRRT模式：CVVHDF等•等张枸橼酸盐置换液一般碳酸氢盐透析液•代谢并发症不多见治疗效果良好局部枸橼酸抗凝（RegionalCitrate）抗凝治疗药物•4%枸橼酸以180ml/hr速度膜前注入（约3ml/min/100ml)•需使用专用透析液，输液速度1L/hr(约20%体外血流量）(透析液：Na+117,K+4,Mg++1.5,Cl-121.5,G0.5-2.5%,Ca++=0)•静滴CaCl2(0.8%,0.06mmol/L):40~60ml/hr(2~3mmol/hr)•维持目标：血浆离子Ca++=0.96~1.20mmol/LJamshidAmanzadeh2006枸橼酸盐(RegionalCitrate)•枸橼酸钠(SodiumCitrate)•别名:柠檬酸三钠•分子式C6H5Na3O7分子量：258•一般用于体外抗凝血•输血时预防血凝，每100ml血用枸橼酸钠注射液10ml•大量输血时，应注射适量钙剂，以防止血钙过低•配方：4%溶液：150mmol/L；30%溶液：1160mmol/L局部枸橼酸抗凝（RegionalCitrate）周薇2007(解放军第181医院)：•30%枸橼酸钠维持：20～25mmol/h（15~20ml/h)•血量120～180ml/min，置换液1.2～1.5L/h•10%的葡萄糖酸钙：2.5mmol/h陈舜杰2005(长征医院)•枸橼酸钠置换液:3%枸橼酸钠13.3mmol/L•血流量120～160ml/min，超滤250ml/h•置换液2L/h（枸橼酸钠25mmol/h)•持续性补钙:10%葡萄糖酸钙15～30ml/h•另一静脉补镁:25%硫酸镁0.6ml/h局部枸橼酸抗凝（RegionalCitrate）注意点•肝衰，乳酸性酸中毒者不宜使用•枸橼酸中毒：血离子钙↓，血清钙↑，代酸，AG↑•低钙及代碱处理：应除外CRRT中同时输血的因素暂停枸橼酸抗凝10~30分钟然后以70%原剂量持续输注酌情降低相应血流量局部枸橼酸抗凝（RegionalCitrate）优点•避免了全身性抗凝及肝素后HIT•出血并发症少•滤器使用寿命较长缺点•存在给药瓶颈：人体枸橼酸代谢能力有限，病理情况下会↓•增加了CRRT复杂性和工作量：配方个体化•监测血离子钙、电解质、血气频度需求增加•引起电解质酸碱紊乱：高血钠，低血钙(离子钙↓)，代碱枸橼酸抗凝相关研究•透析膜使用寿命延长，出血并发症减少(38–58).•组织相容性良好：凝血及白细胞激活反应较低(59,60)•凝血控制：体外血iCa++0.3mmol/L•出血并发症减少•代谢并发症不严重：很少需要停止枸橼酸治疗三种抗凝方式的CRRT滤器使用寿命比较(三)局部肝素－鱼精蛋白（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）•目标及机制：仅在滤器部分进行抗凝•方法：在滤器动脉端（引血端）持续注入肝素达到抗凝在滤器出口端（出血端）持续注入鱼精蛋白进行肝素中和需要对体外管路和病人血液的APTT同时进行监测•优点：抗凝仅限于体外管路，病人出血的风险↓•研究报告：临床可行。滤器寿命延长？(BiancofioreG,2003)CRRT肝素抗凝示意图肝素鱼精蛋白透析液废液滤器病人局部肝素－鱼精蛋白（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）•开始阶段：（膜前肝素:膜后鱼精蛋白）比值≈100u:1mg•肝素15~20u/kg/hr(1000～1500u/hr)于膜前注入•鱼精蛋白0.2mg/kg/hr（10～12mg/hr）于膜后注入•维持阶段：根据APTT结果进行调整局部肝素－鱼精蛋白（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）缺点与不足•技术较复杂，膜前肝素:膜后鱼精蛋白剂量难以准确估计•抗凝～中和过程控制不准可引起出血或血栓形成并发症•肝素－鱼精蛋白复合物：进入体内后在网状内皮系统代谢分解肝素－鱼精蛋白分离，在血流中重新发挥活性导致临床剂量很难统一和标准化•局部肝素法目前已较少应用局部肝素－鱼精蛋白（RegionalUnfractionatedHeparin–Protamine）鱼精蛋白不良反应•血压下降•过敏反应•心脏抑制•白细胞减少•血小板减少(四)低分子肝素(lowmolecularweightheparins,LWMHs)•LWMH特性：抗凝血活酶(Xa)及抗凝血酶(IIa)活性较高代谢稳定，蛋白结合率低•优点：抗凝同时出血并发症较低肝素相关性血小板减少(HIT)发生率低•种类：dalteparin(达肝素钠,法安明)nadroparin(那屈肝素,速碧林)enoxaprin(伊诺肝素)低分子肝素(lowmolecularweightheparins,LWMHs)•临床应用：预冲液浓度：2500U/L负荷量：那屈肝素15~25u/kg,iv(吉派林:单次剂量：70-80anti-XaIU/kg)维持：5u/kg/hr(吉派林:10-15anti-XaIU/kg/hr)监测并维持抗Xa活性0.1~0.4u/ml(0.8u/ml)•药物剂量存在个体差异低分子肝素(lowmolecularweightheparins,LWMHs)缺点及不足•因抗凝血活酶(Xa)作用强，鱼精蛋白中和效果较差•低剂量易