冯变玲--心脑血管疾病用药与药品不良反应间关联关系研究--天津大学

心脑血管疾病用药与药品不良反应间关联关系研究*冯变玲1,2，杨世民1，张抗怀3，蓝夏璐1（1、天津大学药物科学与技术学院天津300072；2、西安交通大学医学院药学系陕西西安710061；3、西安交通大学医学院第二附属医院陕西西安710004）摘要：目的：寻找心脑血管疾病用药与药品不良反应间关联关系，为临床合理用药提供参考。方法：采用数据挖掘技术中的关联规则对广东省2004-2009年6753份心脑血管疾病用药后出现的不良反应病例报告进行分析。结果：结果显示，三磷酸腺苷、脑蛋白水解物与寒战、发热间具有强关联，卡托普利与咳嗽间具有强关联。此外，脑蛋白水解物还与皮疹和瘙痒具有一定的关联关系，胞磷胆碱钠、曲克芦丁与过敏样反应具有一定的关联关系。结论：心脑血管疾病用药的不良反应现象主要表现为寒战、发热、过敏样反应、皮疹、瘙痒、咳嗽、头痛，其中寒战和发热、皮疹和瘙痒同时发生的情况较多；脑蛋白水解物和三磷酸腺苷类药物是引起寒战和发热的最主要药品，卡托普利是引起咳嗽的最主要药品，脑蛋白水解物是引起皮疹和瘙痒的主要药品，胞磷胆碱钠是引起过敏样反应的主要药品。关键词：心脑血管疾病用药；药品不良反应；关联关系近年来，由于人们的生活、工作方式及饮食结构发生了巨大的变化，导致心脑血管疾病成为影响人类健康的无形杀手。全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达2800万人，居各种死因首位。我国心脑血管疾病患者已经超过3.1亿人，每年死于心脑血管疾病近800万人。1更为严重的是，近年来心脑血管疾病呈现出年轻化趋势，据统计，2008年40岁以下的心脑血管疾病患者比例已经上升到18%。在心脑血管疾病的防治过程中，药物治疗是非常重要的手段之一，常用的药物包括抗心律失常药、抗慢性心功能不全药、抗心绞痛药、抗动脉粥样硬化药、抗高血压药五大类。为了保证心脑血管类疾病用药的安全、合理，提高疾病的治疗效果，有效降低治疗成本，对该类疾病的用药进行不良反应的监测并进行相关数据分析尤显重要。数据挖掘是从大量数据中获取有效的、新颖的、潜在有用的、最终可理解的模式的非平凡过程，简单地说，数据挖掘就是从大量数据中提取或“挖掘”知识[1]。此技术使不良反应分析与筛选的自动化程度大大提高。笔者即是运用该技术对心脑血管疾病用药与其不良反应进作者简介：冯变玲，女，讲师，研究方向：药品不良反应监督与管理；电话：[phone]；E-mail：[e-mail]*西安交通大学医学创新基金资助项目，项目编号：02034021行关联关系研究，为临床合理用药提供参考。1概述1.1数据来源与研究方法本研究采用广东省药品不良反应监测中心提供的2004-2009年收集到的6956份心脑血管疾病用药不良反应报告数据，运用数据挖掘技术中Apriori关联规则算法，从药品不良反应与心脑血管疾病用药品种出发，找寻两者间的关联关系。1.2数据的清洗和收集为了使数据质量提升到符合所选择的分析技术的需求，在数据挖掘算法执行之前，对收集到的原始数据进行了预处理，摒弃一些与挖掘目标不相关的属性，为数据挖掘算法提供干净、准确的数据，提高挖掘效率。对于获得的6956份数据，首先剔除年龄不详的数据；其次是参照《WHO药品不良反应术语集》中对药品不良反应术语的规定[2]，将不规范的不良反应术语进行标准化。最后确定的有效报告6753份，数据有效率为97.1%。再对其进一步的整理与统计，得出2004-2009年各年药品不良反应报告数汇总结果，具体见表1。表12004-2009年各年药品不良反应报告数汇总结果表类别2004年2005年2006年2007年2008年2009年总计收集的报告数（份）39431010991013199721436956有效报告数（份）3853011093917195421036753有效百分比（%）97.797.199.590.597.898.197.12关联规则运算关联规则挖掘是为了发现大量数据库中项集之间的关联关系。一般称满足一定要求的（如较大的支持度和置信度）规则为强规则。2.1关联规则的数据处理分别建立2004-2009年药品不良反应与用药品种的关联规则数据集，将用药品种及支持度≥0.01的不良反应现象与每份不良反应报告建立交叉列联表，利用Clementine11.1软件对交叉列联表分别进行药品不良反应与用药品种的关联关系运算，得出各项集支持度结果表。2.22004-2009年的药品品种支持度结果分析2表2是2004-2009年药品品种的不良反应支持度≥0.01（或1%）的品种汇总表，共计涉及各类药品品种35种。表中的支持度表示的是使用某种药品所发生的不良反应次数与不良反应总次数的百分比，“／”表示该年份支持度≥0.01（或1%）的药品中无此种药品。表22004-2009年药品品种的支持度（%）汇总表药品2004年2005年2006年2007年2008年2009年三磷酸腺苷12.4010.187.8812.313.80／脑蛋白水解物11.9815.5716.64／27.4928.90曲克芦丁10.3310.785.404.422.17／胞磷胆碱钠8.267.199.34／8.778.27三磷酸胞苷二钠6.612.753.80／／／三磷酸腺苷-辅酶-胰岛素6.207.785.404.62／／单硝酸异山梨酯5.79／4.234.624.074.26前列地尔5.374.193.362.12／3.58肌氨肽苷4.13／／2.892.44／三磷酸腺苷二钠3.303.597.4510.9610.228.53硝苯地平3.212.993.074.624.885.54辛伐他汀3.20／／／／／尼莫地平3.11／1.612.69／2.98卡托普利2.89／4.679.815.793.84脑苷肌肽2.897.786.13／／／美托洛尔2.482.403.212.52.08／硝酸甘油2.421.801.905.192.442.33桂哌齐特-马来酸2.18／／5.964.797.50地高辛1.15／／／／／丹参酮Ⅱ磺酸钠1.03／3.944.624.72.47丁洛地尔／6.593.072.89／2.05三磷酸腺苷二钠-氯化镁／4.19／5.03.261.65非洛地平／3.591.26／／／藻酸双脂钠／2.99／／／／厄贝沙坦／2.40／／1.81／非诺贝特／2.20／／／／氟桂利嗪-盐酸／1.62／／／／吲哒帕胺／1.20／／／／环磷腺苷葡胺／／2.311.122.122.32环磷腺苷／／1.044.421.103.15磷酸肌酸／／／3.082.353.50胺碘酮／／／2.691.32／氨氯地平-苯磺酸／／／2.121.811.40单唾液酸四己糖神经节苷脂钠／／／／2.081.35吡拉西坦／／／／／3.07由表2可知：31）支持度排列于前五位的药品：2004年依次为三磷酸腺苷、脑蛋白水解物、曲克芦丁、胞磷胆碱钠、三磷酸胞苷二钠；2005年依次为脑蛋白水解物、曲克芦丁、三磷酸腺苷、三磷酸腺苷-辅酶-胰岛素、脑苷肌肽；2006年依次为脑蛋白水解物、胞磷胆碱钠、三磷酸腺苷、三磷酸腺苷二钠、脑苷肌肽；2007年依次为三磷酸腺苷、三磷酸腺苷二钠、卡托普利、桂哌齐特-马来酸、硝酸甘油；2008年依次为脑蛋白水解物、三磷酸腺苷二钠、胞磷胆碱钠、卡托普利、硝苯地平；2009年依次为脑蛋白水解物、三磷酸腺苷二钠、胞磷胆碱钠、桂哌齐特-马来酸、硝苯地平。2）脑蛋白水解物支持度逐年升高，说明使用这种药品而产生的不良反应越来越多，其中脑蛋白水解物在2008年的支持度达到了27.49%，2009年达到了28.90%，远远超过了排列于第二位的三磷酸腺苷二钠。3）结合2004-2009年药品支持度的情况可知，按照不良反应出现频次高低排序，处于前三位的药品是脑蛋白水解物、三磷酸腺苷类药物、胞磷胆碱钠。2.3关联规则的挖掘关联规则是找出那些可信且具有代表性的强规则，因此，在本研究中经过反复运算和验证，规定：药品品种对不良反应的支持度≥4.20%，置信度≥17.00%。这个支持度和置信度是运算过程中的转折点，低于这个支持度和置信度，会出现很多关联关系，研究无代表性；高于这些支持度和置信度，强关联关系无变化，始终保持着同样的关联关系。2.3.1不良反应现象与药品品种之间关联关系分析表3是2004-2009年不同不良反应现象与不同药品品种之间具有强关联关系的置信度及支持度列表。置信度数值越大，表明两个变量值之间的关联关系越强。表32004-2009年不同不良反应现象与不同药品品种间关联关系的置信度及支持度列表时间药品品种不良反应置信度支持度三磷酸腺苷寒战53.3312.40发热30.00过敏样反应36.67胞磷胆碱钠过敏样反应81.258.26曲克芦丁过敏样反应52.0010.332004年脑蛋白水解物过敏样反应41.3811.98三磷酸腺苷寒战64.7110.18发热35.29脑蛋白水解物寒战34.6215.57发热23.082005年过敏样反应34.624曲克芦丁过敏样反应50.0010.78三磷酸腺苷寒战66.677.88发热38.89三磷酸腺苷-辅酶-胰岛素寒战48.655.40胞磷胆碱钠过敏样反应28.139.342006年卡托普利咳嗽62.504.67三磷酸腺苷寒战57.8112.31发热40.63三磷酸腺苷二钠寒战42.1110.962007年卡托普利咳嗽68.639.81三磷酸腺苷二钠寒战53.1010.22脑蛋白水解物寒战25.9927.49发热18.42皮疹28.62瘙痒24.012008年卡托普利咳嗽70.315.79脑蛋白水解物瘙痒30.9728.90皮疹35.40寒战21.24发热17.40三磷酸腺苷二钠寒战56.008.532009年单硝酸异山梨酯头痛82.004.26由表3的支持度与可信度可知，三磷酸腺苷、脑蛋白水解物与寒战、发热间具有强关联，卡托普利与咳嗽间具有强关联。此外，脑蛋白水解物还与皮疹和瘙痒具有一定的关联关系，胞磷胆碱钠、曲克芦丁与过敏样反应具有一定的关联关系。2.3.2不良反应现象与药品品种之间关联结果讨论结合2004-2009年不良反应现象与药品品种间的强关联规则结果，得出以下结论：1）发生的不良反应现象主要表现是寒战、发热、过敏样反应、皮疹、瘙痒、咳嗽、头痛，其中寒战和发热、皮疹和瘙痒同时发生的情况较多，说明寒战发生时经常伴有发热、皮疹发生时经常伴有瘙痒。2）不良反应主要是由脑蛋白水解物、胞磷胆碱钠、三磷酸腺苷类药物、卡托普利引起的，其中脑蛋白水解物和三磷酸腺苷类药物是引起寒战和发热的最主要药品，卡托普利是引起咳嗽的最主要药品，脑蛋白水解物是引起皮疹和瘙痒的主要药品，胞磷胆碱钠是引起过敏样反应的主要药品。56参考文献：[1]元昌安.数据挖掘原理与SPSSClementine应用宝典[M].邓松,李文敬,刘海涛,等.电子工业出版社,2009:2-5.[2]国家药品不良反应监测中心,国家食品药品监督管理局药品评价中心.WHO药品不良反应术语集[M].中国医药科技出版社,2003:103-172.致谢：本课题所用相关数据由广东省药品不良反应监测中心提供，对于他们的大力支持和帮助，这里一并表示衷心感谢！