结肠癌肝转移

结直肠癌肝转移结直肠癌肝转移分类①同时性肝转移。结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移。②异时性肝转移。结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移。肝转移灶手术的适应证①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。②根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积≥50%（同步原发灶和肝转移灶切除）或≥30%（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。③患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。肝转移灶手术的禁忌症①结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；②出现不能切除的肝外转移；③预计术后残余肝脏容积不够；④患者全身状况不能耐受手术。结直肠癌肝转移可切除的定义过去:影响切除的因素如转移灶的大小、位置、数目、肝外转移现在：不同的中心,可切除标准不一样手术的两个前提条件:手术的安全性:手术后的残余肝脏﹥30%（40%）手术的彻底性:手术能达到R0的切除NordlingerB.Annalsofoncology,2009同时性切除建议结直肠癌原发灶和肝转移灶同步切除：肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于50％，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除时可考虑应用。分阶段切除先手术切除结直肠癌原发病灶，分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后4～6周。若在肝转移灶手术前进行治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后3个月内进行。急诊手术不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶同步切除。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶倾向于进行分阶段切除肝转移灶。既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于70％（无肝硬化者），应当予以手术切除肝转移灶，可先行新辅助治疗。在全身状况和肝脏条件允许的情况下，对于可切除的肝转移灶术后的复发病灶，可进行二次、三次甚至多次的肝转移灶切除手术方式肝转移灶切除后至少保留3根肝静脉中的1根且残肝容积≥50%（同步原发灶和肝转移灶切除）或≥30%（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。转移灶的手术切缘一般应当有1cm正常肝组织，若转移灶位置特殊（如紧邻大血管）时则不必苛求，但仍应当符合R0原则。如是局限于左半或右半肝的较大肝转移灶且无肝硬化者，可行规则的半肝切除。建议肝转移手术时采用术中超声检查，有助于发现术前影像学检查未能诊断的肝转移病灶。推荐结直肠癌确诊时合并肝转移。在原发灶无出血、梗阻或穿孔时推荐术前治疗，方案可选FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX，可联合分子靶向药物治疗；一般建议2～3个月内完成。西妥昔单抗推荐用于K-ras基因野生型患者。使用贝伐珠单抗时，建议手术时机选择在最后一次使用贝伐珠单抗6周以后。结直肠癌根治术后发生的肝转移。原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移12个月前已完成化疗的患者，可采用术前治疗（方法同上）；肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者，也可直接切除肝转移灶。推荐结直肠癌患者合并肝转移，潜在可切除，推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗：西妥昔单抗（推荐用于K-ras基因状态野生型患者），或联合贝伐珠单抗化疗方案推荐FOLFOX，或者FOLFIRI，或者CapeOx，livermetastasesNotresectableresectablechemotherapy85%15%+otherlocationsofmetastaseschemotherapy50%50%Patientswithmetastaticcolorectalcancer5ySurvival:5%5ysurvival:5%Metastaticcolorectalcancer5ysurvival:20-40%新辅助化疗优势患者体内化疗药物的药敏试验清除微小转移灶观察甄别出快速进展病例提高R0切除率？并减少切除的正常肝组织延长生存期？Adjuvant,neoadjuvant,conversiontherapyforCRClivermetastases•Resectable-adjuvant-neo-adjuvant•Unresectable-ConversionchemotherapyEORTCphaseIIIstudy40983研究设计RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6cycles(3months)6cycles(3months)364例潜在可切除肝转移(metachronousorsynchronous)，4个以上病灶，无肝外转移EORTCStudy40983mobidityHepaticfailureBiliaryfistulableedingmotalitychemo24.5%6.4%5.5%2.7%0.9%surgery13.3%1.6%1.6%2.3%1.6%CTSP3-yFPS%42.433.20.025手术情况Peri-opCT(N=182)Surgery(N=182)Operated159(87.4)170(93.4)Resected151(83.0)152(83.5)Notresected8(4.3)18(9.9)乐沙定，伊立替康和持续滴注5-FULV(FOLFOXIRI)两周方案和Folfiri相比一线治疗转移性结直肠癌：III期临床结果（GONO）A.Falcone,etalASCOGI2006,#227不能切除的结直肠癌肝转移新辅助化疗伊立替康，乐沙定和持续滴注5-FULV(FOLFOXIRI)两周方案和Folfiri相比一线治疗转移性结直肠癌：III期临床结果（GONO）*DouillardLancet2000**MasiAnnOncol2004临床设计FOLFIRI*RCPT-11180mg/m21-hd.1L-LV100mg/m22-hd.1,25FU400mg/m2bolusd.1,25FU600mg/m222-hd.1,2q.2wksx12个周期FOLFOXIRI**CPT-11165mg/m21-hd.1LOHP85mg/m22-hd.1L-LV200mg/m22-hd.15FU3200mg/m248-hCId.1q.2wksx12个周期分层中心PS0/1-2辅助化疗FOLFIRI方案进展后，推荐含乐沙定的方案A.Falcone,ASCOGI2006,#227外部评估FOLFIRI(122pts)FOLFOXIRI(122pts)完全缓解6%7%部分缓解28%53%完全+部分95%可信区间34%0.25-0.4360%*0.51-0.68稳定34%21%进展24%11%不可评估8%8%*p0.001有效率(ITT分析)化疗后手术切除率(所有病人)FOLFIRI(122pts)FOLFOXIRI(122pts)RO6%(7pts)15%*(18pts)R11%2%Explorative8%1%*p0.033疗效结果主要目标：RR次要目标：PFS,OS,postsurgicalresectionsn,safetyQOLRescueSurgeryforUnresectableColorectalLiverMetastasesDownstagedbyChemotherapyAModeltoPredictLong-termSurvivalRetrospectivestudy1104caseswithunresectablelivermetastasesChemotherapyregimens：5-FU/LV/OXAorIRIorboth138(12.5%)achievedsecondarycurativehepaticresectionSurvivalrate:5-year33%10-year23%AdamRetal,Annsurg.2004;240:644-657Resectionoflivermetastases:non-selectedpatientstreatedwithtargeted/cytotoxicagentsFirstauthorNRegimenRRResectionrateFolprecht21Cetuximab/irinotecan67%19%/AIO(24%)*DiazRubio43Cetuximab/FOLFOX479%19%Rougier42Cetuximab/FOLFIRI45%21%Fisher27Gefitinib/FOLFOX478%22%Hurwitz411IFL35%（2%412IFL/bevacizumab45%resection)Hoff21FOLFIRI/bevacizumab70%19%*OnepatientdeclinedofferedresectionUpdatedinformationbasedonFolprechtetal.AnnOncol,2005Liver-limiteddiseasePFSandRRinKRASwild-typeParameterFOLFIRI(n=32)Cetuximab+FOLFIRI(n=35)Hazard/oddsratiop-valueMedianPFS(months)[95%CI]9.5[7.4–11.1]14.6[9.1–≥15]0.724[0.321–1.635]0.437Response(%)ORR[95%CI]50.0[31.9–68.1]77.1[59.9–89.6]3.456[1.140–10.472]0.025aaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testVanCutsem,KöhneinpressRandomizedmulticenterstudyofcetuximabplusFOLFOXorcetuximabplusFOLFIRIinneoadjuvanttreatmentofnon-resectablecolorectallivermetastases(CELIMstudy)G.Folprecht,1T.Gruenberger,2J.T.etalPatientswithnon-resectablecolorectallivermetastasesNoextrahepaticdiseaseEfficacy:ConfirmedResponseFOLFOX6+FOLFIRI+Allcetuximabcetuximabpatientsn=53n=53n=106CR/PR68%57%62%95%CI54-80%42-70%52-72%SD28%30%29%PD4%13%8%Responsesconfirmedby2ndCTscanaccordingtoRECISTorbyresectionChisquaretestforcomparisonbetweenFOLFOX6+CetvsFOLFIRI+Cetwouldbe0.23KRASKRASEGFREGFRwild-typeMutantIHC+IHC-n=67n=28n=77n=29CR/PR70%43%60%69%95%CI58-81%24-63%48-71%49-85%ResectionsFOLFOX6+FOLFIRI+Allcetuximabcetuximabpatientsn=53n=53n=106R0resections38%30%34%R1-resect/Resect+RFA2%8%5%RFA9%6%8%R0/R1resect./RFA49%43%46%Technically≥5liverKRASnon-resectablemetastaseswild-typen=57n=48n=67R0resections28%40%33%ComparisonofR0resectionsbetweenstratatechnicallynon-resectableand≥5livermets:p=0.14手术前化疗时限化疗时间最佳选择时间？casesmobiditySinusoidald