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肺部真菌感染—念珠菌感染预见or遇见施毅南京军区南京总医院主要内容感染途径感染机制预见抗真菌治疗时机肺部真菌感染分类刘又宁，等.近十年临床确诊肺真菌病的多中心回顾性调查.中华结核和呼吸杂志.2011,(2)曲霉菌,37.9隐球菌,15.6念珠菌,34.2中国肺真菌病十年流调孢子菌,4.8毛霉菌,2.149.8%血液标本—菌种分布（2012年CHIF-NET：621株）隐球菌,3.10%念珠菌,96.90%支气管原性继发性原发性LehrnbecherT,etal.JournalofInfection(2010)61:259-265一项有关肺侵袭性真菌感染的尸检研究关注继发性肺念珠菌病，关键是警惕念珠菌血症高危因素+念珠菌检测血液和血管装置培养眼底检查念珠菌感染具有播散性念珠菌性眼内炎慢性播散性念珠菌病泌尿道念珠菌感染外阴阴道念珠菌病中枢神经系统念珠菌病心血管系统念珠菌感染念珠菌性骨关节感染皮肤黏膜念珠菌病血培养累计检出率(%)60%85%95%100%80%60%40%20%0%100%1234同一部位反复培养显示白念珠菌检出率增加•研究结果：血培养≥3次，白念珠菌的检出率高•如果要求检出率99%，血培养应尽可能达到4次培养4次血培养次数AndrewLee,etal.JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY.敏感性特异性阳性预测值阴性预测值念珠菌属定植部位数量2个部位1002244100＞2个部位735650773个部位45725068念珠菌定植指数1006966100校正念珠菌定植指数100100100100PittetD.AnnSurg1994，220(6):751-758•一项为期6个月的前瞻性队列研究，研究对象为外科ICU和新生儿ICU患者多部位检出念珠菌的意义特异性更高单部位或多部位念珠菌定植(n=83)确诊念珠菌感染(n=97)P值念珠菌定植数量(%)＜0.001单部位390(44.1%)17(17.5%)多部位493(55.8%)69(71.1%)多部位检出阳性更有可能发展为感染•在证实有念珠菌感染的97例患者中，17.5%的患者为单部位定植，71.1%的患者为多部位定植LeonG,CritCareMed2006,34.(3):730-7372001,4.14-16.WashingtonD.C.U.S.A.AbstractsP25PatriciaMunozetal,IntermationJournalofAntimicrobialAgents15,2000;83-90念珠菌检出及血流感染有相应高危因素同时在两个部位，两次以上找到真菌，排除污染，即使患者无明显的发热等症状，也要考虑有深部真菌感染在同一部位2次或2次以上发现同一真菌，其发生真菌血症的危险性大约是30%-50%这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加而增加2011ATS肺部真菌感染治疗指南继发性肺念珠菌病：按念珠菌血症治疗AmJRespirCritCareMed2011;183:96-128小结•肺部感染途径众多，除了关注原发性感染，不能遗漏继发性感染，特别是警惕念珠菌血症播散•念珠菌感染具有播散性，多次多部位能提高早期诊断率屏障破坏解剖学屏障免疫屏障真菌多部位定植高密度定植肺部真菌感染机制广谱抗生素使用念珠菌感染启动念珠菌感染治疗18念珠菌感染的发生—药物的选择作用腔道内念珠菌的比例很小念珠菌丢失了腔道生态菌群的定植抗力作用而大量繁殖广谱抗生素量变的应用经过抗生素的作用敏感菌株被杀灭，念珠菌被选择,质变念珠菌被选择为优势菌群念珠菌与曲霉感染屏障破坏因素比较侵袭性念珠菌病：定植+屏障破坏屏障破坏•广谱抗菌药物•念珠菌定植•屏障破坏•移植受者•营养不良–––––皮肤屏障消化道屏障呼吸道屏障泌尿道屏障粒缺侵袭性曲霉病：细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷•原发性免疫缺陷•AIDS•长时间严重粒缺•皮质激素念珠菌感染高危因素——屏障破坏解剖学屏障呼吸系统疾病机械通气深静脉置管留置导尿管肠外营养腹腔大手术胃肠道手术免疫屏障血液系统恶性肿瘤实体肿瘤糖尿病粒减呼吸系统疾病造成气道结构改变侵入性操作导致真菌感染的机制侵入性操作(如深静脉导管放置2周、气管插管、气管切开、留置尿管/胃管、腹腔引流管及胸腔引流管等)真菌感染的机会增加1.刘雪燕,等.中华医院感染学杂志.2005;15(1):31-322.杨亚梅,等.护理研究.2009;23(6):1631-1632自然、局部机械防御机制被破坏1屏障功能受损真菌易在管壁附着形成生物膜操作过程中被污染2将真菌带入体内2全胃肠外营养易致真菌感染的机制胃肠外营养(TPN)营养匮乏性肠黏膜萎缩肠道屏障功能受损肠道真菌感染的机会增加肠道细菌、真菌易位周竹超等.中国抗感染化疗杂志2004;4(4):219-22TPN溶液为高渗液体，pH值偏酸性适宜真菌生长侵袭性真菌感染患者中存在该项高危因素的比例(%)解剖学屏障破坏增加ICU患者侵袭性真菌感染机率2004年12月-2005年11月10所医院ICU的318例重症脓毒血症患者发生侵袭性真菌感染的高危因素分析Guo-HaoXie,etal.CriticalCare.2008;12:R5.78.9%82.2%93.3%56.7%54.4%0%60%40%20%80%100%n=71n=74n=84n=51n=49机械通气中心静脉插管留置导尿管动脉导管插入术全胃肠外营养念珠菌首先必须识别宿主细胞表面的相应受体，与细胞发生作用从而黏附于细胞表面，是念珠菌定植的关键念珠菌要长期生存必须有一定的定植环境，如氧化-还原电势、PH值和营养物质等要能满足定植念珠菌的需要必须有相当数量的念珠菌，一部分念珠菌会因黏附不牢固而脱落，即使已初步定植的念珠菌也会随上皮细胞的代谢活动而被排除识别宿主细胞表面相应受体念珠菌定植相当数量的念珠菌一定的定植环境念珠菌感染高危因素——念珠菌定植吴文娟，等.诊断学理论与实践.2009;8(5):481-483.念珠菌正常部位定植-感染我国社区与院内白色念珠菌正常部位定植（%）口咽部肠道皮肤泌尿道阴道社区健康人群住院患者7.0823.036.6018.910.994.291.557.274.6313.57其他念珠菌，隐球菌，曲霉，接合菌及新月孢子菌等一般不属于正常菌群，一旦阳性并排除污染后即有意义95%的粒细胞减少的病人，84%的非粒细胞减少的病人中所发生真菌感染都与他们先前所寄殖的真菌是一致的。PresentedFocusonFungalinfectionsII.2001,4.14-16.一项为期4年的研究，纳入6个中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。定植菌检出率最多为白念珠菌(68.7%)，其次是光滑念珠菌(20.1%)和热带念珠菌(13.1%)。1.ErginF,etal.MikrobiyolBul.2013Apr;47(2):305-17.2.AzoulayE,etal.Chest.2006Jan;129(1):110-7.念珠菌定植在住院患者中最常见念珠菌可在健康人群中少量定植，而住院患者念珠菌定植率可高达80%1，呼吸道定植最为常见，以白念珠菌感染为主2。20.1%13.1%68.7%白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌导管相关性尿路感染%7.07.84.710.46.38.7010ChristineGeffers,etal.DtschArzteblInt2011;108(6):87–93泌尿系念珠菌定植发生率高586个ICUs中导管相关性尿路感染-白色念珠菌继大肠埃希菌，肠球菌和铜绿假单胞菌排第四位-白色念珠菌ICU导管相关性尿路感染率为8.7%-内科ICU最高12.5%流行病学数据来自于KISS(德国院内感染监测系统)2012.510.0MeerssemanW,etal.IntensiveCareMed.2009Sep;35(9):1526-31.一项为期2年的研究，对ICU死亡患者进行尸检，有135例病例确诊肺部感染，其中77例(57%)存在念珠菌定植。重症医学科是念珠菌定植的重灾区重症监护病房有多达57%的患者存在念珠菌定植。57%检出念珠菌判断念珠菌定植与感染——念珠菌定植指数美国IDSA2009年念珠菌感染治疗指南指出，呼吸道分泌物中分离到的念珠菌并不意味着侵袭性念珠菌病。目前有研究探讨“念珠菌定植指数(CI)”及“念珠菌校正定植指数(CCI)”的临床应用：中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007;11(46):960-966.••每周两次筛查包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位，标本进行定量培养，计算阳性标本所占比例–CI的诊断阈值为口咽/直肠拭子标本培养≥1CFU、胃液/尿≥102CFU/ml、痰≥104CFU/ml–对于CCI则需口咽/直肠拭子标本培养≥102CFU、胃液/尿液/痰≥105CFU/ml当定植指数(CI)≥0.5或校正定植指数(CCI)≥0.4时有意义朱迎钢，瞿介明.中国呼吸与危重监护杂志.2011;9(10):421-423.通常来说,临床常见念珠菌-细菌交互感染部位念珠菌定植是发生院内感染的先兆。口腔呼吸道和肺烧伤伤口生殖系统皮肤和血管腹腔内泌尿道与导管念珠菌定植是发生院内感染的先兆定植菌的致病性是相对的,临床上无法通过患者的临床表现经验诊断至属或种,实验室亦无法单纯依赖培养鉴定技术确定其是感染病原菌还是定植菌。定植念珠菌广泛定植于口咽部，鼻咽部无论是痰液还是支气管分泌物检测阳性，多为定植菌镜检直接观察念珠菌有无假菌丝或菌丝可以为定植还是感染提供一些线索高密度定植，多部位定植高密度定植多部位定植患者出现口腔、气道粘膜白斑，痰液粘稠拉丝患者出现粘膜破损念珠菌菌尿菌落计数≥1X104CFU/mL时，在严重疾病患者中预示侵袭性念珠菌病(IC)在多个部位检出定植当患者存在免疫力低下等高危因素时，应立即开始抗真菌治疗真菌定植影响细菌的生理状态真菌可以影响细菌的行为能力和生存状态1。细菌或真菌的毒力作用受到多重微生物的综合作用影响。例如，分泌型生物分子(如金合欢醇)可以介导多重细菌和真菌之间的作用2。1.CarneiroHA,etal.WorldJSurg.2011Dec;35(12):2650-9.2.Davis-HannaA,etal.MolMicrobiol.2008Jan;67(1)47-62.细菌真菌革兰阴性杆菌革兰阳性杆菌革兰阳性球菌念珠菌金合欢醇细菌QS分子b.化学交换：不同的细菌菌体可能产生一些影响念珠菌形态学的小分子物质e.对宿主免疫应答的影响菌丝a.物理作用，包括：细菌附着于真菌表面或聚集于真菌细胞周围多巴胺乙醇c.代谢产物作用PelegAY,etal.NatRevMicrobiol.2010May;8(5):340-9.pH值降低d.微环境改变真菌定植影响细菌理化特性及免疫应答真菌可对细菌直接或间接地在菌体生长、生理过程、菌株致病力等方面相互影响。机制如下：进展为IC的百分比(%)13.288.42.81.2002461081214尿道肺部直肠念珠菌定植无念珠菌定植P=0.02P=0.04P=0.01念珠菌定植可进展为侵袭性念珠菌病ICU念珠菌定植患者进展成侵袭性念珠菌病的百分比显著高于非念珠菌定植患者。一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入182例患者，均在ICU住院≥3天，随机接受氟康唑或安慰剂治疗，收集不同部位标本进行真菌培养，观察发展为侵袭性念珠菌病的可能性。S.S.Maglll,etal.DlagnosticMlcroblologyandinfectiousdisease55(2006):293-301.百分比(%)呼吸道念珠菌定植促进VAP发展22.7917.54.85010152025发展为VAP发展为假单胞菌VAP念珠菌定植无念珠菌定植P=0.04呼吸道念珠菌定植在接受机械通气治疗＞2天患者中常见，且增加发展为假单胞菌VAP的风险。P=0.07一项为期4年的研究，纳入6个中心的803例患者，