分子靶向抗肿瘤药物研究进展

分子靶向抗肿瘤药物研究进展沈阳药科大学闫中天09.03.25什么是肿瘤™肿瘤是机体在各种致瘤因子作用下，引起细胞遗传物质改变，导致基因表达失常，细胞异常增殖，而形成新生物。全球抗肿瘤药物市场图2007年全球抗肿瘤药物前十位表Moleculartargetedtherapies:Theyaredesignedtoworkspecificallyonthepartsofcellsthatleadtoabnormalgrowthandthedevelopmentofcancer,andcanblockorslowthegrowthofcertaintypesofcancer,whileminimizingharmtonormalcells肿瘤靶向治疗已经进入早期临床试验的靶点肿瘤靶向治疗已经进入早期临床试验的靶点1.表皮生长因子受体2.信号转导过程3.肿瘤相关抗原和肿瘤标记物4.蛋白酶5.细胞存活机制6.细胞外基质和血管发生肿瘤靶向治疗已经进入早期临床试验的靶点肿瘤靶向治疗已经进入早期临床试验的靶点分子靶向药物™根据肿瘤细胞中分子的生物学特征与正常细胞中分子生物学特征的不同而研发的药物统称为分子靶向治疗药物。™传统抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常组织细胞，常常导致严重的副作用。靶向药物包括小分子激酶和单克隆抗体，以癌症细胞为特异性靶点，能准确地作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平，并减轻了不良反应，例如是晚期大肠癌的中位生存时间增加了66.7%，晚期乳腺癌的治疗有效率提高了71.3%。目前分子靶向药物分类™1单克隆抗体：利妥昔单抗(Rituximab,美罗华)，帕尼单抗(Panitumumab,维克替比)等。™2酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼(ImatinibMesylate,格列卫),厄罗替尼(Erlotinib,特罗凯),吉非替尼(Gefitinib，易瑞沙)等。™3其他：如①血管内皮生长因子阻断剂，Avastin(阿瓦斯汀)。②蛋白酶小体抑制剂，Velcade(万柯)③多靶点抗代谢抗肿瘤药物，Alimta(力比泰)等。美罗华(利妥昔单抗)™November26,1997/FDA™第一个用于治疗非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’sLymphoma,NHL)的单克隆抗体药物™Genetech™BLA(BiologicLicenseApplication，生物制品许可申请)NDA(NewDrugApplication)™1Newmolecularentity(NME)™2Newester,newsalt,orothernoncovalentderivative™3Newformulation™4Newcombination™5Newmanufacturer™6Newindication™7Drugalreadymarketed,butwithoutanapprovedNDA™8OTC(over-the-counter)switch分子靶向药物研究前景™由于各个制药公司对靶向抗肿瘤药物的研制加速，再加上市场对这一类别的抗肿瘤药需求强劲，分子靶向药物已成为了全球抗肿瘤药物市场中增长昀快的单元，其市场规模也从2000年的13亿美元增长到2007年的183亿美元，增长超过14倍，并占整个抗肿瘤药市场的44.2%。预计2008年～2013年抗肿瘤分子靶向药物年复合增长率将达到24.7%，至2013年销售额将达691亿美元。上市时间中文名商品名适应症类别制药企业2008苯达莫司汀(bendamustine)Plerixafor(Degarelix)TreandaMozobilDegarelixAcetate白血病淋巴瘤和多发性骨髓瘤前列腺癌化学类靶向类靶向类CephalonGenzymeFerring2007尼罗替尼(nilotinib)坦西莫司(Temsirolimus)拉帕替尼(Lapatanib)伊沙匹隆(Lxabepilone)TasignaTorisel(托瑞塞尔)）TykerbIxempra白血病肾癌乳腺癌乳腺癌靶向类靶向类靶向类激素类诺华惠氏葛兰素史克百时美施贵宝2006舒尼替尼(Sunitinib)达沙替尼(Dasatinib)帕尼单抗(Panitumumab)伏林司他(Vorinostat)Sutnet(索坦)Sprycel(扑瑞赛）Vectibix(维克替比)Zolinza肾癌白血病直肠癌淋巴癌靶向类靶向类靶向类化学类辉瑞百时美施贵宝安进默克2005纳拉宾(Nelarabine)索拉非尼(Sorafenib)来那度胺(Lenalidomide)Arranon(阿伦恩）Nexavar(多吉美）Revlimid(雷利米得)白血病肾癌多发性骨髓瘤化学类靶向类免疫类葛兰素史克拜耳Celgene2004贝伐单抗(Bevacizumab)西妥昔单抗(Cetuximab)厄罗替尼(Erlotinib)西那卡塞(Cinacalcet)克罗拉滨(Clofarabine)注射用培美曲塞二钠(Pemetrexeddisodiumforinjection)Avastin(阿瓦斯汀)Erbitux(艾必妥)Tarceva(特罗凯)SensiparClolarAlimta(力比泰)结、直肠癌结、直肠癌晚期非小细胞癌甲状旁腺癌白血病恶性胸膜间皮瘤靶向类靶向类靶向类激素类化学类靶向类基因泰克、罗氏默克/Imclone罗氏、基因泰克安进Genzyme礼来2003尼非替尼(Gefitinib)托西莫单抗(Tositumomab)注射用烹替佐米(BortezomibforIressa(易瑞沙)Bexxar(百克沙)Velcade(万柯)晚期非小细胞癌淋巴癌多发性骨髓瘤靶向类靶向类靶向类阿斯利康葛兰素史克杨森2003-2008FDA批准上市的抗肿瘤药物表上市时间中文名商品名适应症类别制药企业2002伊马替尼(Imatinib)替伊莫单抗(Ibritumomab)Gleevec(格列卫)Zevalin白血病淋巴癌靶向类靶向类诺华Idec2001阿伦珠单抗(AlemtuzumabCampath淋巴癌靶向类Ilex2000吉妥单抗(Gemtuzumab)Mylotarg(麦罗塔)白血病靶向类惠氏1998曲妥珠单抗(Trastuzumab)Herceptin9赫赛汀）乳腺癌靶向类Genetech1997利妥昔单抗RituximabMabthera(美罗华)淋巴瘤靶向类Genetech1997-2002FDA批准上市的靶向抗肿瘤药物表目前肿瘤靶向治疗的机制图NNHNHNNNCH3CH3NOCH3SO3HGlivecGlivec((伊马替尼伊马替尼))MW:589.71MW:589.71ChemicalChemicalFormularFormular:C:C3030HH3535NN77OO44SSSciFinderSciFinder:19references:19references药理作用药理作用::可以用于治疗由于费城染色体可以用于治疗由于费城染色体(Philadelphiachromosome)(Philadelphiachromosome)异变患上异变患上CML(CML(慢性骨慢性骨髓性白血病髓性白血病))，并处于急性以及加速恶化阶段或在使用，并处于急性以及加速恶化阶段或在使用αα干扰素无效后处于慢性阶段的干扰素无效后处于慢性阶段的患者。患者。TetrahedronLetters,48(19),3455-3458;2007MeNO2H2N(Step1.2)+ClClCH2CO(Step1.4)+MeNNH(Step1.5)+SMeCNNHCCOOOOCH2CH2CHCHH2CCH2(Step1.7)+NMe2CCHOCHN(Step1.9)+OMeCHOHOReagent1.10R:F3CCO2H,S:CH2Cl2,1h,rt1.9R:t-BuOK,S:DMF,S:HMPT,18h,100C1.8R:PhSiH3,C:Pd(PPh3)4,S:CH2Cl2,1h,rt1.7R:Et3N,R:HgCl2,S:DMF,3h,0C;overnight,rt1.6R:SnCl2,S:DMF,overnight,rt1.5R:EtN(Pr-i)2,S:DMF,3h,rt1.4R:EtN(Pr-i)2,S:DMF,3h,rt1.3R:Na+(AcO)3BH-,S:CH2Cl2,4h,rt1.2R:Et3N,C:Ti(OPr-i)4,S:THF,overnight,rt1.1R:NaH,S:THF,5min,120CMeMeNHNHCOCH2NNNNN45%NOTE:microwaveirradiationinstage1,Merrifieldresinaddedinstage1,Reactants:5,Reagents:10,Catalysts:2,Solvents:4,Steps:1,Stages:10°°•°ONONNHNFClMeOIressaIressa((易瑞沙易瑞沙))MW:446.90MW:446.90ChemicalFormular:CChemicalFormular:C2222HH2424ClFNClFN44OO33SciFinderSciFinder：：23references23references药理作用：用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺药理作用：用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。易瑞沙癌。易瑞沙™™是癌症治疗领域的一个新突破，它是世界上第一个表皮生长是癌症治疗领域的一个新突破，它是世界上第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。因子受体酪氨酸激酶抑制剂。(CH2)3MeOOMeClOCO+NHO+HN=CHNH2AcOH+Cl18FH2N+O2NClNH2+MeI+HCHO+HHReagentconverging,R:HNO3,R:Cl(O=)CC(=0)Cl,R:NaH,R:CF3SO3Me,R:2,2,2-Cryptand,R:18F,R:K2CO3,R:NaBH4,R:HCl,C:Pd,S:CH2Cl2,S:F3CCO2H,S:Morpholine,S:MeOH,S:MeOCH2CH2OH,S:CHCl3,S:Me2CHOH,S:THF,S:H2O,S:MeCN(CH2)3MeOClNHO18FNNNONOTE:Niementowskicondensation,alternativereactionconditionsinstage2(solvent,temperature)gaveloweryield,Reactants:7,Reagents:10,Catalysts:1,Solvents:10,Steps:9,Stages:13,Moststagesinanyonestep:4•JournalofLabelledCompounds&Radiopharmaceuticals,48(11),829-843;2005HNONHBHOCH3ONNH3COHVelcadeVelcade((万柯万柯))MW:384.24MW:384.24ChemicalChemicalFormularFormular:C:C1919HH2525BNBN44OO44SciFinderSciFinder:2references:2references药理作用药理作用::是近十几年来第一个被用于治疗多发性骨髓瘤的新药，也是近十几年来第一个被用于治疗多发性骨髓瘤的新药，也是第一个以蛋白质降解酶复合物为靶标治疗的癌症用药，关于其作用是第一个以蛋白质降解酶复合物为靶标治疗的癌症用药，关于其作用原理的研究在原理的研究在20042004年获得诺贝尔化学奖。年获得诺贝尔化学奖。MeMeMeMeMeMeMeMeOBOBOO+i-BuBu-tSNOR+OBu-tPhCO2HNHOS(Step3.1)+CO2HNN(Step3.4)3.5R:HCl,S:H2O,S:MeOH,S:EtCH2Et,20h,rt3.4R:Benzotriazo